非移植患者他克莫司血药谷浓度与血常规指标相关性研究_杜玉娟.pdf

内蒙古医科大学学报2023 年 4 月第 45 卷第 2 期非移植患者他克莫司血药谷浓度与血常规指标相关性研究（1.内蒙古自治区人民医院 药学处，内蒙古呼和浩特010017；2.内蒙古医科大学附属医院 药学部，内蒙古呼和浩特010050；3.内蒙古医科大学 药学院，内蒙古呼和浩特010059）【摘要】目的 本文旨在回顾性分析非移植患者他克莫司（tacrolimus，TAC）血药谷浓度与血常规指标的相关性，为TAC的临床使用提供依据。方法 选择2020年4月至2022年4月在内蒙古医科大学附属医院进行TAC血药谷浓度监测的51例非移植患者为研究对象，记录TAC使用剂量和血药谷浓度监测结果，通过皮尔逊相关分析（Pearson）研究血常规指标与TAC血药谷浓度之间的关系。结果 51例患者包含系统性红斑狼疮21例（41.18%，21/51），肾病综合征14例（27.45%，14/51），抗合成酶综合征6例（11.76%，6/51），诊断为复查的患者6例（11.76%，6/51），类风湿和系统性硬化症各2例（3.92%，2/51）。使用患者体质量和服药剂量对TAC血药谷浓度进行校正后，Pearson相关分析结果显示，中性粒细胞计数和血小板计数与校正后的TAC血药谷浓度呈显著正相关（相关系数为0.287和0.281，P0.05），而血小板平均体积与校正后的TAC血药谷浓度呈显著负相关（相关系数为-0.344，P 0.05）。结论 非移植患者血常规指标与TAC血药谷浓度有一定相关性，在使用TAC时要综合考量TAC暴露剂量不足或过量所导致的不良反应。【关键词】他克莫司；血药谷浓度；非移植患者；血常规；相关性中图分类号：R965.1文献标识码：B文章编号：2095-512X（2023）02-0163-05杜玉娟1，刘晶2，孟根达来2，肖志彬3，刘天龙2，彭俊文2*收稿日期：2022-08-05；修回日期：2023-02-17第一作者：杜玉娟（1979），女，硕士，副主任药师。研究方向：临床药学。E-mail:*通信作者：彭俊文，男，硕士，主任药师。研究方向：临床药学。E-mail:他克莫司（tacrolimus，TAC）是日本科学家在1984年从筑波链霉菌（Streptomyces Tsukubaensis）中分离和纯化的由23个碳构成的大环内酯类化合物，其免疫抑制活性是环孢素的100倍1，2。1993年首次在日本应用于临床，1994年通过美国FDA认证用于治疗肝移植患者的移植排斥反应，目前，TAC已经成为预防和治疗实体器官移植排斥反应的一线药物。研究显示，TAC能够通过抑制钙调磷酸酶而减少NFAT1入核调控，减少白介素-2、肿瘤坏死因子和干扰素的表达，从而抑制T细胞活化。除了用于实体器官移植患者以外，TAC在临床上也用于其他与免疫反应相关疾病的治疗，如肾病综合征3、类风湿性关节炎4、系统性红斑狼疮5、皮肌炎及抗合成酶综合征等6，且治疗效果较理想。TAC的药代动力学特征主要表现为生物利用度个体差异较大（5%93%）和较高的红细胞结合能力（85%95%），其在体内被肝脏和肠道的细胞色素P4503A 代谢后通过胆汁（99%）排出体外7。由于TAC治疗窗窄、个体间和个体内的生物利用度变异性大、血药浓度与治疗作用和不良反应密切相关，TAC使用者被建议进行血药浓度监测以保证适合的暴露剂量。由于TAC与红细胞高度结合，全血/血浆浓度分布约为20 1，红细胞计数会直接影响TAC的暴露剂量8。然而，其他血液学参数是否会影响TAC的暴露剂量尚无可知。因此，本研究旨在分析非移植患者血常规指标与TAC血药谷浓度的关系，为临床患者的个体化治疗提供理论依据。1研究对象和方法1.1 仪器设备和试剂全自动生化分析仪（Viva-E，西门子公司）；离心机（LEGEND MICRO 17，Thermo SCIENTIFIC）；漩涡混合器（VORTEX-6，Kylin-Bell）；研究试剂：他克莫司血药浓度检测试剂盒（Emit 2000，西门子公司）；血浆样本前处理试剂（Emit 2000，西门子公司）；甲醇（分析纯，天津化学试剂公司）。1.2 研究对象选取 2020 年 4月至2022 年 4月在内蒙古医科大学附属医院进行他克莫司血药谷浓度监测的非 163DOI:10.16343/ki.issn.2095-512x.2023.02.001Journal of Inner Mongolia Medical UniversityApr.2023Vol.45No.2移植的51例患者为研究对象。排除标准：（1）年龄小于16周岁；（2）合并肿瘤、除糖尿病以外的其他严重代谢性疾病，有器官移植手术史；（3）服药周期7 d；（4）静脉给药；（5）病历资料不全。本研究已获得内蒙古医科大学附属医院伦理委员会审批批准号：WZ（2022022），且患者均已签署知情同意书。1.3血药浓度检测方法患者服药约12 h后即下一次服药前抽取外周血进行TAC血药谷浓度监测。检测方法如下：取外周血200 L，在不断搅拌下加入200 L甲醇和50 L样品处理液，持续振荡1 min，12 000 g离心5 min，收集上清液在全自动生化分析仪上进行TAC血药谷浓度检测。得到患者的TAC血药谷浓度后，根据服药剂量、次数及体质量，通过如下公式计算TAC的剂量和校正血药谷浓度：TAC使用剂量（mg/kg）；每日使用剂量（mg）/患者体质量（kg）；剂量校正的TAC血药谷浓度=TAC血药谷浓度（ng/mL）/TAC 使用剂量（mg/kg）。1.4血常规指标收集通过医院HIS系统查看入选患者的电子病例，记录每例患者一般资料（年龄及性别）、血常规指标、血脂和肝肾功能等。将上述信息输入到 EpiData 1.5软件构建研究对象的数据库。1.5统计学方法计量资料以均数标准差（xs）表示，计数资料以n（%）表示，利用R语言对数据进行Pearson相关分析，通过相关系数和P值判断指标间的相关性，检验水准为=0.05，以P 0.05 为相关性差异有统计学意义。2结果2.1 纳入病例的一般特征和临床生化指标本研究中包含 18 例男性患者和 33 例女性患者，平均年龄为（49.4715.03）岁，平均体质量为（64.9313.77）kg。51例患者的临床诊断为：系统性红斑狼疮21例（41.18%，27/51），肾病综合征14例（27.45%，14/51），抗合成酶综合征6例（11.76%，6/51），诊断为复查的患者6例（11.76%，6/51），类风湿和系统性硬化症各2例（3.92%，2/51）。51例非移植患者中，8 例（15.69%，8/51）联合使用甲泼尼龙片，4 例（7.84%，4/51）联合使用抗高血压药物，均为硝苯地平缓释片，3例（5.88%，3/51）使用他汀类药物，其余36例均单独使用TAC（见表1）。2.2纳入病例的血常规指标从医院HIS系统调取51例患者的血常规检查数据，共包含24项检查项目（见表2）。2.3血常规指标与TAC血药谷浓度的相关性通过Pearson相关分析血常规指标与TAC血药谷浓度的相关性。结果显示，外周血中嗜碱性粒细胞比率和血小板平均体积与TAC血药谷浓度呈显著负相关（相关系数：-0.306和-0.311，P 0.05），而血小板计数与TAC血药谷浓度呈显著正相关（相关系数：0.348，P 0.05）。使用患者体质量和服药剂量对TAC血药谷浓度进行校正，Pearson相关分析结果显示，中性粒细胞计数和血小板计数与校正后的TAC血药谷浓度呈显著正相关（相关系数：0.287和指标性别（男/女）年龄（岁）体质量（kg）他克莫司剂量（mg/day）他克莫司剂量（mg/kg体质量）未校正的TAC血药谷浓度（ng/mL）剂量校正的TAC血药谷浓度（ng/mL/mg/kg）谷丙转氨酶（U/L）谷草转氨酶（U/L）谷氨酰转肽酶（U/L）谷氨酸脱氢酶（U/L）碱性磷酸酶（U/L）总蛋白（双缩脲法）（g/L）白蛋白（BCG法）（g/L）球蛋白（g/L）总胆红素（mol/L）直接胆红素（mol/L）间接胆红（mol/L）尿素（酶法）（mmol/L）血肌酐（酶法）（mol/L）血清胱抑素C（mg/L）乳酸脱氢酶（U/L）肌酸激酶（速率法）（U/L）肌酸激酶同工酶（U/L）-羟丁酸脱氢酶（U/L）脂蛋白a（g/L）总胆固醇（酶法）（mmol/L）甘油三酯（mmol/L）合并用药情况xs49.4715.0364.9313.772.820.880.040.028.095.12198.55150.1427.7821.1921.4713.346.749.126.954.9850.4916.5557.9711.634.788.0623.76.3911.16.094.242.586.923.987.644.4681.2959.561.521.16265.1699.2195.5348.9415.18.49207.6280.70.220.025.311.742.151.27联合使用甲泼尼龙片 8 例（15.69%）；联合使用抗药血压药物4例（7.84%）；他汀类药物3例（5.88%）范围18/3317-7339-1091-40.017-0.0980.5-27.410-844.85-9310.1-77.57-2460.8-3923-9334-80.214.6-49.111.9-42.61.7-29.90.5-12.81.2-17.63.1-27.732-4170.57-6.22129-6179-6925.2-50.9107-4800.016-0.9342.59-11.420.89-6.61表1研究对象的一般特征和临床生化指标（n=51）164内蒙古医科大学学报2023 年 4 月第 45 卷第 2 期0.281，P 0.05），而血小板平均体积与校正后的TAC血药谷浓度呈显著负相关（相关系数：-0.344，P0.05）（见图1）。3讨论本文回顾性地研究非移植患者血常规指标与TAC血药谷浓度的相关性。结果显示，嗜碱性粒细胞比率、血小板计数、中性粒细胞计数及血小板平均体积与校正和未校正的TAC血药谷浓度具有显著的相关性。本研究的临床指导意义在于：（1）发现血常规指标能够影响TAC的血药浓度，这为指导合并血液病患者TAC的使用提供了理论依据；（2）除已知影响TAC血药浓度的因素外，如CYP基因多态性、肝肾功能等，血常规指标也应该被考虑和重视，这将为非移植患者免疫抑制的个体化治疗及TAC的使用提供重要参考。目前，TAC主要用于预防、抑制器官移植术后的排斥反应。关于其在移植患者体内的群体代谢特征、暴露剂量、疗效、药物相互作用及不良反应等报道较多，且研究较深入9，10。同时，很多指南也推荐TAC用于治疗非移植患者的免疫性疾病，如系统性红斑狼疮、慢性肾病及抗酶反应综合征等，但其在非移植患者中的群体代谢动力学特征、不良反应等方面报道却较少11。有文献报道显示，他克莫司能够引起非移植患者发生单侧缺血性视神经病变，而在移植患者中并未出现12。有研究认为，无论是移植患者还是非移植患者，相同生理条件下，TAC在体内的药代动力学特征均存在较大的个体差异，这也是对使用TAC的非移植患者进行血药浓度监测的原因13。自身免疫性疾病是机体对自身特异性蛋白的免疫耐受丢失，适应性免疫系统损伤表达特异性自身蛋白的器官，以皮肤、关节和肾脏损伤较为常指标白细胞计数（WBC,10109/L）淋巴细胞比率（LYM,%）单核细胞比率（MONO,%）中性粒细胞比率（NEUT,%）嗜酸性粒细胞比率（EP,%）嗜碱性粒细胞比率（BASO,%）淋巴细胞计数（LYM,10109/L）单核细胞计数（MONO,10109/L）中性粒细胞计数（NEUT,10109/L）嗜酸性粒细胞计数（EO,10109/L）嗜碱性粒细胞计数（BASO,10109/L）血红蛋白测定（HGB,g/L）红细胞计数（RBC,101012/L）红细胞压积（HCT,%）红细胞平均体积（MCV,fL）平均血红蛋白含量（MCH,