罗沙司他治疗肾性贫血临床疗效的影响因素分析_陈彦霖.pdf

内蒙古医科大学学报2023 年 4 月第 45 卷第 2 期罗沙司他治疗肾性贫血临床疗效的影响因素分析（1.南京中医药大学附属医院，江苏南京210029；2.南京中医药大学 第一临床医学院，江苏南京210029）【摘要】目的 分析罗沙司他治疗肾性贫血临床疗效的影响因素。方法 回顾性分析2019年9月至2020年12月在江苏省中医院肾内科接受罗沙司他治疗的肾性贫血患者91例。以口服罗沙司他治疗4周内血红蛋白（HB）较基线水平升高是否大于10 g/L分组，将患者分为未达标组（n=40）和达标组（n=51），分析影响罗沙司他治疗肾性贫血及其达标的因素，并根据患者12周内平均血清白蛋白（ALB）和平均超敏C反应蛋白（CRP）情况观察12周内平均HB水平。结果 二元Logistic回归分析显示基线血清铁蛋白（SF）是罗沙司他治疗肾性贫血短期疗效的影响因素（P0.05）。随访12周内平均ALB水平较高的患者治疗后平均HB升高更明显，罗沙司他疗效不受平均CRP水平的影响。结论 SF是罗沙司他治疗肾性贫血短期疗效的影响因素，理想的ALB有助于提高罗沙司他长期疗效。改善铁代谢、纠正低蛋白血症、改善营养状况可以提高罗沙司他治疗肾性贫血的临床疗效。【关键词】肾性贫血；罗沙司他；影响因素中图分类号：R371.4文献标识码：B文章编号：2095-512X（2023）02-0185-05陈彦霖1，2，张颖煜1，2，沈佳丽1，2，杨晓宇1，2，严谨1，王旭方1，李蔚1，高坤1*收稿日期：2022-02-22；修回日期：2022-11-09基金项目：国家中医临床研究基地（江苏省中医院）开放课题项目（JD2019SZ10）第一作者：陈彦霖（1996），女，2022级在读博士研究生。E-mail：*通信作者：高坤，男，博士，主任中医师，硕士研究生导师。研究方向：中西医结合治疗肾脏病。E-mail：肾性贫血1是指由于各种肾脏疾病导致红细胞生成素（erythropoietin，EPO）绝对或者相对生成不足，以及尿毒症毒素影响红细胞生成及其寿命而发生的贫血。随着慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）的进展，透析患者贫血患病率高达 91.6%98.2%2。据统计3，我国血液透析（hemodialysis，HD）患者肾性贫血的治疗率远低于其他国家为21.3%，而治疗达标率更低为12.1%。肾性贫血是心血管事件发生的独立危险因素4，且增加了患者和社会的经济负担。传统的治疗手段以促红细胞生成刺激剂（erythropoiesis-stimulating agents，ESAs）和铁剂的使用为主。尽管积极使用了ESAs和铁剂，但临床上仍然有很多病人存在贫血治疗不达标的情况，过多的ESAs增加心血管风险，过多补铁造成铁过载。罗沙司他5是新型的低氧诱导因子脯胺酰羟化酶抑制剂（hypoxia-inducible factor-prolyl hydroxylase in-hibitor，HIF-PHD），能够增加内源性EPO的表达，改善铁代谢，同时降低铁调素水平，最终促进红细胞生成，达到改善贫血的目的。但由于罗沙司他是治疗肾性贫血的新药，广大临床医生缺乏用药经验，且部分患者临床效果欠佳，对影响其疗效的临床因素尚缺乏大样本分析。本研究回顾性分析我院口服罗沙司他治疗肾性贫血患者的临床资料，分析影响罗沙司他临床疗效的相关因素。现报道如下。1研究对象与方法1.1 研究对象选取2019年9月至2020年12月在江苏省中医院肾内科接受罗沙司他治疗的肾性贫血患者，对数据进行分析。纳入标准：（1）年龄18岁，性别不限；（2）符合2021年我国肾性贫血诊治临床实践指南推荐的肾性贫血诊断标准1：居住于海平面水平地区的成年人，男性血红蛋白（hemoglobin，HB）130 g/L，非妊娠女性HB 0.05）。与未达标组相比，达标组基线SF较高，基线CRP水平较低，差异有统计学意义（P0.05）（见表1）。二元Logistic回归分析显示，SF是影响罗沙司他治疗肾性贫血临床疗效的因素（P0.05），较高的基线 SF 水平，促进患者4周内HB上升。但是ALB、CRP、TC、TG、PTH等并不影响4周HB达标率（见表2）。因素性别（n，%）男女年龄7（岁）6565透析方式（n，%）血液透析腹膜透析非透析ALB（g/L）CRP（mg/L）TC（mmol/L）TG（mmol/L）PTH（pg/mL）SF（ng/mL）未达标组（n=40）10 g/L31（77.50）9（22.50）13（32.50）27（67.50）17（42.50）6（15.00）17（42.50）36.75（31.63-38.90）1.92（0.65-7.72）4.07（3.36-5.22）1.23（0.97-1.65）157.5（74.95-309.30）112.45（67.10-192.98）达标组（n=51）10 g/L35（68.60）16（31.40）24（47.10）27（52.90）15（29.40）11（21.60）25（49.00）36.95（32.98-41.03）0.25（0.25-1.97）3.99（3.49-4.92）1.25（0.99-1.90）180.00（94.55-348.00）226.30（90.00-316.30）2/Z0.871.971.82-1.06-2.77-0.74-0.71-0.61-2.40P0.350.160.400.290.01*0.460.480.540.02*表14周后HB达标情况注：4周后HB较基线HB的差值；与未达标组相比，*P 0.05。ALBCRPTCTGPTHSFB0.076-0.033-0.035-0.2610.0000.006S.E.0.0520.0250.2300.3670.0010.002Wald2.1421.7390.0230.5030.0667.359P0.1430.1870.8790.4780.1140.007*Exp(B)1.0790.9670.9661.2981.0001.00695.0%C.I.Lower0.9740.9210.6160.6320.9971.002Upper1.1961.0161.5152.6661.0031.010表2影响罗沙司他短期疗效相关因素Logistic回归分析注：*P 0.05。186内蒙古医科大学学报2023 年 4 月第 45 卷第 2 期2.2影响罗沙司他长期（12周）疗效的临床因素分析2.2.1 平均ALB与HB长期（12周）的关系我们分析了 12 周内平均 ALB 水平与 12 周内 HB 变化关系。根据012周内平均ALB水平分组，小于34 g/L为低白蛋白组（n=26），大于34 g/L为正常白蛋白组（n=64），比较12周的平均ALB与HB水平关系，组间比较采用非参数检验。结果显示，两组均较基线水平升高，低白蛋白组基线平均HB为74.00（68.50-83.50）g/L，12周平均HB为81.00（71.00-105.50）g/L；正常白蛋白组基线平均HB为75.00（67.00-83.50）g/L，12周平均HB为102.00（97.00-108.00）g/L。两组在随访第8周、12周比较差异有统计学意义（P 0.05）（见表4、图2）。随访时间0周2周4周6周8周10周12周低白蛋白组（n=26）74.00（68.50-83.50）79.00（69.50-90.50）81.00（75.25-95.50）86.00（76.50-101.00）82.00（72.25-89.75）91.00（79.50-100.50）81.00（71.00-105.50）正常白蛋白组（n=64）75.00（67.00-83.50）79.50（70.25-87.50）87.00（76.00-99.00）93.00（72.00-103.00）95.00（84.50-102.50）100.00（93.75-100.00）102.00（97.00-108.00）Z-0.18-0.07-0.75-0.08-2.31-1.78-2.04P0.870.950.450.930.02*0.080.04*表3平均ALB水平与12周平均HB的关系 M(P25-P75)，g/L注：与低白蛋白组相比，*P 0.05。3讨论肾性贫血是CKD患者常见的并发症之一，传统的治疗方法以补充外源性ESAs、铁剂、输血为主，但临床疗效并不令人满意。随着低氧诱导通路的发现，罗沙司他作为全球首个代表药物，是肾性贫血治疗上新的里程碑。陈楠等8在中国进行的期临床试验研究证实了罗沙司他在非透析和透析患者中的有效性和安全性，但临床上仍有部分患者治疗效果欠佳，仍需更多的研究探索影响罗沙司他疗效的临床因素。图1平均ALB水平与12周平均HB的关系随访时间0周2周4周6周8周10周正常组（n=73）74.00（67.50-82.00）79.00（70.00-87.00）86.50（76.00-99.25）87.00（73.00-103.00）94.50（72.50-102.25）97.00（90.50-108.50）升高组（n=18）81.50（69.75-90.25）86.00（67.00-90.75）88.50（68.75-94.75）98.00（72.00-121.00）84.00（72.25-90.25）112.00（81.50-118.50）Z-1.75-0.98-0.13-0.71-1.36-0.75P0.080.340.900.480.170.46表4平均CRP水平与10周平均HB的关系 M(P25-P75)，g/L图2平均CRP水平与10周平均HB的关系13012011010090807060024681012随访时间/周平均HB变化（g/L）低白蛋白组（n26）正常白蛋白组（n65）130120110100908070600246810随访时间/周平均HB变化（g/L）正常组（n73）升高组（n18）187Journal of Inner Mongolia Medical UniversityApr.2023Vol.45No.23.1SF提高肾性贫血短期达标率本研究中，二元Logistic回归分析结果显示SF是罗沙司他治疗肾性贫血短期疗效的影响因素，基线SF较高的患者罗沙司他治疗更易达标。在骨髓成红细胞向成熟红细胞分化的过程中，铁是必不可少的物质。对于绝对性缺铁的患者，铁剂的补充是必要的。对于功能性缺铁的患者，罗沙司他9能够促进内源性 EPO 的生成，降低铁调素和铁蛋白水平，提高铁的吸收、转运和利用，若要长期保持HB的稳定，在权衡利弊后也应当给予铁剂补充。但补铁应根据患者的综合状态进行评估，选择静脉铁剂或口服铁剂。本研究观察到基线SF200 ng/mL的患者相比于基线SF200 ng/mL的患者，罗沙司他纠正贫血效果较好。因此，对于基线SF较低的患者，为使HB较快应答，可考虑联用铁剂，及时纠正贫血状态。本研究未观察SF对罗沙司他远期疗效的影响，但罗沙司他期临床试验证明10治疗7周后口服铁剂组及静脉铁剂组较无铁剂补充组HB升高更明显。因此，未来有必要扩大样本量并延长随访时间以观察影响罗沙司他远期疗效的临床因素。3.2ALB与HB生成相关ALB 在一定程度上代表了患者的营养状态。CKD患者血清ALB水平较低，肝脏代偿性合成蛋白增多，造成凝血系统紊乱，血液黏稠度增加，血液流速变慢，易造成血栓，使贫血进一步加重11。研究表明12贫血达标率与原发病、营养状况、ALB水平及缺铁状态密切相关，HB水平高的血液透析患者通常ALB水平较高13。在本研究中随访12周观察到平均白蛋白正常组较低蛋白组平均HB升高更明显且稳定，表明充足的ALB有助于提高罗沙司他的临床疗效，但由于12周内患者的TC、TG、PTH、SF等数据缺失较多，尚不能进行12周内平均TC、TG、PTH、SF对平均HB的影响分析，仍需更多的研究以完善相关临床数据，以获得更完整、准确的研