卡马西平致溶血性贫血1例_叶冬英.pdf

文章编号:1673-2995(2023)04-0284-03经验交流卡马西平致溶血性贫血 1 例叶冬英(上海交通大学医学院附属松江医院(筹)，上海201600)关键词:卡马西平;药物不良反应;溶血性贫血中图分类号:969 3文献标志码:B卡马西平是一种广谱抗癫痫药，同时可治疗各种神经痛、双相情感障碍、抗利尿及抗心律失常等疾病。卡马西平临床不良反应较多，既往临床报道卡马西平致血小板减少、骨髓抑制或肝功能损害等较为常见，但其致溶血性贫血的报告较少。现结合文献对 1 例卡马西平致溶血性贫血的临床资料作一汇总复习，以供临床诊治中参考。1临床资料患者女，73 岁，因“反复头晕乏力 1 月余”于2022 年 8 月 8 日入院。1 个月前患者无明显诱因出现头晕乏力，伴活动后气促，2022 年 8 月 5 日于外院就诊，化验血常规显示白细胞计数 7 48 109/L，红细胞计数 2 3 1012/L，血红蛋白 81 g/L，血小板计数228 109/L;心电图提示心肌缺血改变;心超未见明显异常;当时未予治疗。8 月 8 日患者来医院门诊进一步诊治，拟诊“贫血”收入全科医学科。发病过程中患者食欲较差，无发热，无咳嗽、咳痰，无腹痛，无血尿、黑便、皮疹，无关节痛，否认挑食及放射性物质接触史，否认痔疮出血，大小便未诉异常。近期体重无明显变化。患者自诉既往有肺结节病史，定期随访中;否认高血压、糖尿病病史，否认肝炎、结核、血吸虫等传染病史;5 年前在上海市第九人民医院行三叉神经痛手术，1 年前曾行子宫卵巢手术(具体不详);否认重大外伤、骨折史;否认输血史;有长期不规则服用卡马西平药物史(0 1 g，3 次/d。上海复旦复华药业有限公司，国药准字 H31021366);否认特殊食物药物过敏史;预防接种随人群按时接种。入院后体格检查显示生命体征平稳，贫血貌、皮肤色泽苍白，结膜苍白无充血，呼吸、心脏、腹部及神经系统查体未见异常。基金项目:上海市松江区科学技术攻关项目(19SJKJGG148)作者简介:叶冬英(1972 )，女(汉族)，主治医师，本科(E-mail:drydy126 com)入院后完善各项实验室检查。血常规结果显示白细胞计数 9 31 109/L，血红蛋白 78 g/L，血小板计数 241 109/L，平均红细胞体积 111 2 fL，网织红细胞百分比 15 52%;尿常规示白细胞计数 120/L，红细胞计数 37/L;凝血功能显示血浆 D-二聚体11 27 mg/L，纤维蛋白原降解产物 23 8 g/L，其余凝血功能指标未见异常;铁蛋白含量为 600 74 g/L，血清铁 23 23 mol/L，转铁蛋白饱和度 50 12%;叶酸、维生素 B12、粪便常规及隐血、肝肾功能、电解质、甲状腺功能、肿瘤指标等未见异常;心电图、胸部CT、腹部 B 超未见特异性改变。综上所述，患者老年女性，因胸闷、气促起病，血常规发现中度大细胞性贫血，网织红细胞百分比水平明显升高，不伴铁、叶酸及维生素 B12缺乏，可排除营养性贫血，暂不能排除溶血性贫血可能，需完善骨髓穿刺及 Coombs 试验明确诊断;因溶血性贫血可能继发血液高凝，且患者血浆 D-二聚体、纤维蛋白原降解产物升高，故给予那曲肝素钙抗凝治疗;因患者有胸闷、气促等症状，需进一步完善肺动脉造影 CT 明确有无肺栓塞;患者存在尿路感染，给予拉氧头孢抗感染治疗。患者肺动脉造影 CT 提示右肺下叶各基底段、左肺上叶下舌段、左肺下叶前内基底段肺动脉多发栓塞，结合患者血浆 D-二聚体、纤维蛋白原降解产物升高，故考虑患者存在肺栓塞，经血管外科会诊明确诊断并给予低分子肝素 4000 U，每日二次皮下注射行抗凝治疗。8 月 15 日复查血常规显示白细胞计数 5 49 109/L，血红蛋白73 g/L，血小板计数 194 109/L，平均红细胞体积 114 7 fL，网织红细胞百分比16 18%;直接抗人球蛋白试验阳性、间接抗人球蛋白试验阴性;骨髓穿刺结果提示增生性贫血之骨髓象;深静脉 B 超显示右侧小腿肌间静脉部分血栓形成;明确诊断为自身免疫性溶血性贫血，遂给予甲强龙40 mg/d 免疫抑制治疗。8 月 20 日复查血常规示白细胞计数 6 07 109/L，血红蛋白 82 g/L，血小板计482第 44 卷第 4 期2023 年 08 月吉林医药学院学报JournalofJilinMedicalUniversityVol 44No 4Aug 2023DOI:10.13845/ki.issn1673-2995.2023.04.015数 188 109/L，平均红细胞体积 117 3 fL，网织红细胞百分比 14 52%;治疗无变化。8 月 23 日复查血常规显示白细胞计数 6 05 109/L，血红蛋白 96 g/L，血小板计数 196 109/L，平均红细胞体积 117 7 fL，网织红细胞百分比 12 72%;凝血功能示正常;继续使用甲强龙免疫抑制治疗，并停用那曲肝素钙改利伐沙班 10 mg，每日 2 次口服抗凝治疗。再次复查肺动脉造影 CT 未见明显异常。8 月 27 日患者胸闷、气促症状持续改善，凝血功能进行性好转，贫血较前明显改善，肺动脉血栓已消失，右下肢静脉下血栓明显好转，予以出院。出院后给予口服醋酸泼尼松片35 mg，每日一次;口服利伐沙班10 mg，每日 2 次;同时给予护胃、补钙等辅助治疗。2讨论卡马西平是一种广谱抗癫痫药1，通过降低神经细胞膜对 Na+和 Ca2+的通透性而产生抗癫痫作用2，同时可治疗各种神经痛、双相情感障碍、抗利尿及抗心律失常等3-4。该药治疗窗窄，口服后血药浓度个体差异大，药物不良作用及耐药率较高1。常见不良反应有头晕、头痛、嗜睡、共济失调、复视、低钠血症、中毒性表皮坏死松解症、Steven-Johnson 综合征、白细胞减少、血小板减少、全血细胞减少、再生障碍性贫血和转氨酶升高等5-6。卡马西平致血小板减少、骨髓抑制或肝功能损害报道较常见，但其致溶血性贫血较为少见。溶血性贫血是指红细胞遭到破坏、寿命缩短的过程，常见的继发性原因有感染、造血系统肿瘤、药物、结缔组织疾病等。对本例患者追问病史时发现，患者有因三叉神经痛而长期不规则服用卡马西平药物史，且出现疼痛症状时阶段性服用，每次0 1 g，每日 3 次。在逐一排除其他可能引起溶血性贫血的病因后，明确该患者是由于长期服用卡马西平导致的贫血，遂给予停用卡马西平口服并应用免疫抑制治疗后，患者的临床症状及实验室检查红细胞相关指标等明显改善。早在 1997 年 Tagawa 等7 报道了 1 例 7 岁女童因癫痫采用卡马西平单药治疗 2 月后出现重度贫血，骨髓穿刺提示纯红细胞发育不全，卡马西平停药 1 周内网织红细胞明显增多，1 月内血红蛋白升至正常水平。国内支晓慧等6 报道1 例60 岁男性患者因卡马西平导致白细胞、血小板减少及肝功能损害，停药后积极对症治疗患者病情好转。Sayin 等5 报告 1 例因长期服用卡马西平导致急性淋巴细胞白血病。但目前关于卡马西平引起溶血性贫血的病例较少，国内尚未见类似报道。1984 年 Stroink 等4 首次报道了1 例63 岁男性患者服用卡马西平后引起溶血性贫血，Coombs 试验阴性，停用卡马西平后患者症状、红细胞指标明显好转。Chaudhry 等8 报道过1 例75 岁男性患者服用奥卡西平后出现溶血性贫血，Coombs 试验阴性，考虑药物引起的可能性较大，停用奥卡西平后患者症状和红细胞指标显著升高。本例患者系长期不规则服用卡马西平，Coombs 试验阳性，停用卡马西平、进行积极免疫抑制治疗后患者症状及红细胞指标明显改善。Coombs 试验结果差异可能与卡马西平引起溶血性贫血的不同机制有关。药物引起溶血性贫血的机制包括免疫介导、非免疫介导等。免疫介导机制主要分为自身免疫型(甲基多巴型)、半抗原型(青霉素型)、免疫复合物型(奎宁型)、非免疫性蛋白吸附型等 4 种，一种药物在引起溶血性贫血时可能不止涉及到一种机制。药物引起的溶血性贫血的早期诊断对于治疗尤为重要，在血清学检查中，药物性抗体会呈现直接抗人球蛋白试验阳性、抗 IgG 抗体及抗C3 抗体阳性;特殊情况下，相关检查结果若强烈提示药物所致溶血性贫血但不能检出药物性抗体，要考虑药物代谢产物引起的可能。非免疫介导引起的溶血性贫血主要是由于药物或其代谢物诱导的氧化损伤致溶血。人体中血红蛋白可自动氧化为高铁血红蛋白，并在还原酶催化下还原成血红蛋白，氧化损伤可导致红细胞膜脂质过氧化，使其易溶血。在红细胞酶活性改变的患者中易发生氧化性溶血性贫血。Yamamoto 等2 报道了 1 例谷胱甘肽过氧化物酶活性降低的 5 岁男童患者，卡马西平治疗 5 周后出现血管内溶血性贫血，停药后患者临床改善。此类患者直接抗人球蛋白试验可阴性。卡马西平引起非免疫性再生障碍性贫血的机制，主要通过肝脏中的氧化途径代谢产生有毒的芳香代谢物，诱导对骨髓红系祖细胞的直接损伤，导致再生障碍性贫血9。但是目前对于卡马西平引起溶血性贫血的机制研究尚少。卡马西平作为老年患者常用药物，在药物使用时应定期随访相关实验室指标，注意观察是否出现药物不良反应。一旦出现严重药物不良反应，应及时进行临床干预治疗。(下转第 287 页)582第 4 期叶冬英 卡马西平致溶血性贫血 1 例课程的实验综合到一起，设计综合实验项目，实现实验项目的整合、思维训练的综合。综合实验开设具有三方面优势:一是增加了学生综合能力训练，如在组织学和病理学课程结束后开展一次综合阅片实验，有利于学生系统掌握相关知识。二是减少重复造成的动物、实验耗材的消耗，如生理学和药理学实验中的尿生成的影响因素和利尿药的作用可以整合为一个综合实验，有效节约了动物和耗材。三是实现了资源整合，将原本分散于各个实验室的资源有机整合，提高效率。如医卫类高职院校生理学和药理学通常在不同学期开设，出现实验老师一个学期没课上而另一个学期课上不完的问题，以及病理生理学因实验课少没有实验员的问题。机能学实验室可实现生理学、药理学、病理生理学人力、设备和场地的整合，解决了高职院校课时上下学期分配不均造成的人力资源不足和场地、设备不足的问题。3 3实验室文化元素建设实验室走廊、墙壁都是实验室文化建设的重要区域。在实验室建设文化墙，分别布置课程拓展知识、文化名人、实验室规则、设备操作规范、医学实验伦理、课程思政等模块用于学生自主学习。我校在动物实验室墙上介绍动物伦理学知识，润物无声地开展关爱动物的课程思政教育。3 4加强实验室信息化建设现代实验室信息化建设是不可缺少的环节，实验室要实现无线网络全覆盖，满足虚拟仿真实验、实验室互动交互的需求。如利用物联网技术对实验室门锁、水、电等实现远程监控，便于实验室开放过程中的安全管理。组织学和病理学的实验课程还可以利用数字切片教学库满足学生随时随地的学习需求。3 5关注科普教育功能文化传承和社会服务都是高职高专院校的重要职能，医卫类高职高专院校基础医学实验室是发挥文化传承和社会服务职能的重要载体，承担着向学生和全社会开展科普教育的重要任务。在实验室建设中要把开展生命教育、职业启蒙教育、劳动教育等内容一并考虑。如人体科学馆除了供学生学习外，还承担了科普宣传教育的重要任务，在实验室建设中要考虑不同层次人员参观学习的需求，设置相应模块。(收稿日期:2023-02-28)(上接第 285 页)参考文献:1FICKE-GALINDO I，LLEENA A，JUNG-COOK H，etal Carbamazepine adverse drug reactionsJ Expert evClin Pharmacol，2018，11(7):705-718 2YAMAMOTO M，SUZUKI N，HATAKEYAMA N，et alCarbamazepine-induced hemolytic and aplastic crises sso-ciated with reduced glutathione peroxidase activity o