第九章 朊粒病(1).pptx

,作者:宁琴,单位:华中科技大学,第九章,朊 粒 病,一、概述,二、病原学,三、流行病学,四、发病机制与病理,五、临床表现及类型,七、诊断和鉴别诊断,八、治疗,九、预防,六、实验室及其他检查,十、总结,概 述,一,传染病学（第9版）,一、概述,朊粒（prion）：是一类特殊的传染性蛋白粒子，可引起传染性海绵状脑病（TSE）。朊粒病（prion diseases）：由朊粒所致的疾病。TSE：是一类累及人类和动物中枢神经系统的退行性脑病，其潜伏期长，临床主要表现为痴呆、共济失调、震颤，呈慢性进行性发展，最终导致死亡。目前人类认识的TSE有5种朊粒病：库鲁病（Kuru disease）克雅病（Creutzfeldt-Jakob disease，CJD）新型克雅病（new variant Creutzfeldt-Jakob disease，vCJD）格斯特曼综合征（Gerstmann-Strassler-Scheinker syndrome，GSS）致死性家族性失眠症（fatal familial insomnia，FFI）常见的动物TSE有牛海绵状脑病（BSE）、羊瘙痒病。,病原学,二,传染病学（第9版）,二、病原学,朊粒的本质是一种不含核酸、有感染性的蛋白质。朊粒蛋白（prion protein，PrP）由253个氨基酸组成，分子量为3335kD，含量最多的为甘氨酸、天门冬氨酸/门冬酰胺和谷氨酸/谷胺酰胺。PrP有2种异构体，分别为细胞朊粒蛋白（PrPc）和羊瘙痒症朊粒蛋白（PrPsc）。朊粒缺乏核酸，能耐受灭活核酸的物理方法（如煮沸、紫外线照射、电离辐射等）和化学方法（如核酸酶）；蛋白酶K和氨基酸化学修饰剂处理可降低其感染性，蛋白质变性剂（如尿酸、胍胺、苯酚等）可将其灭活。,传染病学（第9版）,正常型 PrPc,致病型 PrPsc,基因结构图,流 行 病 学,三,传染病学（第9版）,三、流行病学,（一）传染源,（1）感染PrPsc的动物和人。（2）由于PrP基因变异产生PrPsc的动物和人。,传染病学（第9版）,三、流行病学,（二）传播途径,（1）消化道传播 人和动物均可通过进食含有朊粒的宿主组织及其加工物而感染，尤其是脑组织。人类新型克雅病可能是因为食用患有BSE病牛的牛肉所致。（2）医源性传播 人体的各种组织含有朊粒的可能性不同，危险性也不同。部分克雅病患者就是通过医源性途径而感染，如器官移植（角膜、硬脑脊膜）、接触污染的手术器械。,人体各组织中含朊粒的危险性,传染病学（第9版）,传染病学（第9版）,三、流行病学,（三）人群易感性,普遍易感；感染朊粒后，尚未发现保护性免疫产生。,传染病学（第9版）,三、流行病学,（四）流行特征,（1）库鲁病 是第一种被发现并详细研究的传染性神经退行性变疾病，曾流行于巴布亚新几内亚的原始部落，当地有食用已故亲人的脑组织以示对死者尊敬的习俗。19世纪50年代这种习俗被禁止后，库鲁病一度销声匿迹。（2）克-雅病 是最常见的人朊粒病，包括散发性（sCJD）、家族性（fCJD）、医源性（iCJD）。绝大部分（85%95%）CJD病例是散发性。平均发病年龄是5762岁。,传染病学（第9版）,三、流行病学,（四）流行特征,（3）新变异型克-雅病 1996年，因为与牛海绵状脑病（BSE）有关，vCJD的相关报道很快引起全社会对人朊粒病的广泛关注。至2005年4月为止，全球共报道165例vCJD，其中155例来自英联邦，7例来自法国，爱尔兰、意大利、加拿大和美国各1例。除了意大利的25岁女患者并没有到过英联邦或其他已知发生BSE的国家，其他病例都是出生于已知发生BSE的国家。vCJD的发病率尚无一致的统计结果。,传染病学（第9版）,三、流行病学,（四）流行特征,（4）格斯特曼综合征 是一种少见的人朊粒病，发病率为每年110例/1亿人。好发年龄集中于中年（平均年龄4348岁），老年病例也可见报道。（5）致死性家族性失眠症 最早发现于意大利家庭，目前全世界均有报道。多见于中年人（平均3561岁）。,发病机制与病理,四,传染病学（第9版）,四、发病机制与病理,（一）发病机制,PrPsc具有神经毒性；这种蛋白或其片段在神经元内的积聚导致凋亡和细胞死亡。折叠不正确的PrP被以一种逆行形式运输至细胞质降解。细胞质中即使少量的这种蛋白也具有高度的神经毒性，这种积聚是朊粒病发病机制的重要步骤。,传染病学（第9版）,（一）发病机制,朊粒病发病机制,（二）病理,朊粒有不同的株型，形成不同的疾病，但大体具有类似的或共同特点的神经病理变化。包括弥漫性神经细胞丢失，反应性胶质细胞增生，淀粉样斑块形成和神经细胞空泡形成。大体形态改变是非特异性的，主要为脑皮质和小脑的萎缩。,传染病学（第9版）,（二）病理,镜下可见神经元丢失、星形胶质细胞增生、海绵状变性，即细胞胞浆中空泡形成和感染脑组织内可发现异常PrP淀粉样斑块，无炎症反应。,传染病学（第9版）,临床表现与类型,五,朊粒病是一类侵犯人类和动物中枢神经系统的人畜共患性疾病。该病可为散发性、遗传性或传染性。朊粒病的临床特点为：潜伏期长，可达数年或十数年至数十年；临床上主要表现为中枢神经系统的异常；病情可进展迅速，很快导致死亡。目前已知的人朊粒病有5种：库鲁病（Kuru disease）；克-雅病（Creutzfeldt-Jakob disease，CJD）；新型克-雅病（new variant Creutzfeldt-Jakob disease，vCJD）；格斯特曼综合征（Gerstmann-Strassler-Scheinker syndrome，GSS）;致死性家族性失眠症（fatal familial insomnia，FFI）。,传染病学（第9版）,五、临床表现及类型,库鲁病是一种亚急性、进行性小脑和脑干退行性病，潜伏期430年或更长，通常较少累及大脑皮质，发病后常在69个月内死亡。此病多发于妇女和儿童，主要由于妇女和儿童食用已故亲人的脑组织所致。临床过程可分为三个阶段：可行动期：表现为小脑症状群，如躯体颤抖、蹒跚或共济失调步态。静坐期：患者如无支撑不再能行走，震颤及共济失调加重，肢体僵硬伴广泛的阵挛，手足舞蹈样运动。情感不稳定，常发出病理样狂笑，大部分患者有欣快感，亦有表现为抑郁，思维迟缓突出。此期无严重的痴呆，感觉正常。终末期：患者不能坐起，严重的痴呆、颤抖和构语障碍。最后出现大、小便失禁、吞咽困难、聋哑、对刺激无反应、压疮和坠积性肺炎。,传染病学（第9版）,1.库鲁病,CJD是最常见的人类朊粒疾病，男、女性之比为11.2，常累及5075岁人群，平均发病年龄为65岁左右，潜伏期15个月至10年。典型临床表现为进展迅速的痴呆、肌阵挛、皮质盲、小脑共济失调及锥体系及锥体外系征。其典型病程可分为以下三个阶段前驱期 约为数周，主要为细微的性格改变和非特异性的主诉。进展期 主要为进行性的神经系统病情恶化，以小脑、锥体系和锥体外系的症状和体征为主。终末期 患者进行性全身衰竭，最终往往死于肺炎或自主神经功能衰竭。,传染病学（第9版）,2.克-雅病,目前认为新型克雅病的发生与食用患有BSE的牛肉有关，新型克雅病与克雅病的主要区别为人感染后潜伏期较长，可长达15年以上；新型克雅病患者均较为年轻，中位年龄29岁，范围1448岁；临床表现为神情恍惚、口齿不清、共济失调、幻听、幻视、生活不能自理，进展性痴呆仅在后期出现；平均存活时间14个月，范围为7.522.5个月；无CJD特征性脑电图波；神经病理改变亦与克-雅病不一样，表现为脑组织发生神经细胞变性、减少或消失，形成广泛的空泡样改变，使脑组织呈海绵体化，星形胶质细胞和微小胶质细胞形成。,传染病学（第9版）,3.新变异型克-雅病,一种罕见的常染色体显性遗传朊粒病，其流行率仅千万分之一。病人存活时间相差较大，从2个月到12年不等，一般5年左右发展至死亡。特征是小脑退行性变症状伴有不同程度的痴呆。小脑性症状包括动作笨拙、动作失调和共济失调步态。感觉迟钝、反射减退、下肢近端肌肉无力也常是早期症状。GSS一般无肌阵挛表现。由于家族和个体的差异，患者是否出现痴呆及痴呆的程度也不一样。,传染病学（第9版）,4.格斯特曼综合征,1986年新发现的一种常染色体显性遗传性朊粒病，非常罕见。呈亚急性经过，通常见于成人，发病年龄在2561岁之间（平均48岁）。临床表现为进行性难治性失眠，患者失去正常生理节律的睡眠模式。失眠可长达数周至数月，随之出现进行性脑神经功能紊乱和运动障碍，还可出现高血压、高热等交感神经极度活跃及泌乳素、生长激素生理节律丧失等内分泌紊乱的临床表现。从发病到死亡通常为632个月，平均14个月。,传染病学（第9版）,5.致死性家族性失眠症,实验室及其他检查,六,（一）脑脊液,脑脊液（CSF）常规和生化检查基本正常：无细胞数增多，葡萄糖含量正常，约40%患者CSF蛋白可有轻微升高。14-3-3蛋白已成为sCJD敏感性和特异性均较好的诊断指标，灵敏度和特异性均在92以上。脑脊液中神经元烯醇酶、S100胶质蛋白和肌酐激酶也可升高。,传染病学（第9版）,（二）脑电图,脑电图（EEG）可以为CJD诊断提供较可靠的依据。绝大部分sCJD患者病程中可出现一种特异性的EEG波形周期性同步二或三相尖锐复合波。,传染病学（第9版）,特点为：严格的周期性脑电位，长度100600毫秒，间歇5002000毫秒；允许有泛平或侧向波形；要排除半周期性电活动，必须有连续5个间歇的长度差异500毫秒。,（三）影像学,头颅MRI可见局灶性信号增强，与病变部位有关。DWI在显示病灶方面优于常规MRI。头颅CT一般无明显异常。常规MRI或CT是必需的，可以排除缺血性脑梗死、脑出血、原发性和继发性脑肿瘤以及某些炎症性和代谢性疾病。,传染病学（第9版）,（四）组织病理学,尸检或活检脑组织切片观察，可发现脑组织呈海绵状改变，如空泡形成、淀粉样斑块、胶质细胞增生、神经细胞丢失等，有较大的临床诊断价值。电镜检查可发现异常脑纤维即羊瘙痒症相关纤维（scrapie-associated fibrils，SAF）的存在，具辅助诊断价值。通过免疫组化染色检查脑组织抗蛋白酶的PrPsc的存在，目前被认为是诊断朊粒病的金标准。,传染病学（第9版）,（五）分子生物学,从患者外周血白细胞提取DNA来对PrP进行分子遗传学分析，通过检测PRNP基因突变，可以诊断家族性的朊粒病。,传染病学（第9版）,诊 断 和 鉴 别 诊 断,七,（一）诊断,传染病学（第9版）,WHO对于散发性CJD的诊断标准如下：1疑似病例诊断标准 进行性痴呆；肌阵挛，视觉或小脑性障碍，锥体束或锥体外束功能障碍，运动不能或缄默；病程中典型的EEG改变，和（或）2年内死亡并且CSF中14-3-3蛋白阳性；常规检查未提示其他诊断。出现上述临床特征4项中的2项以上。2确诊标准 除需要以上4项均符合外，还需有以下神经病理学指标5项中的1项以上：神经元丢失，胶质细胞增生，海绵状退行性变，或脑组织免疫组化PrPsc阳性斑块；预先用蛋白激酶K处理（消除正常PrPC反应）后，染色见PrPsc阳性；预先用蛋白激酶处理后，脑组织行组织印迹见PrPsc阳性；患者脑组织注射到实验动物后可引起特征性神经退行性疾病；检测到PRNP基因突变的存在。,流行病学资料+临床表现+实验室检查,（二）鉴别诊断,传染病学（第9版）,朊粒感染本质上均为中枢神经系统的进行性退行性疾病，具有相似又独特的临床表现（见临床表现）。朊粒感染应注意与其他神经系统疾病，如：阿尔茨海默病、多发性硬化等相鉴别，其鉴别要点在于脑组织是否存在海绵状改变和PrPsc。,治 疗,八,（一）治疗原则,传染病学（第9版）,朊粒病尚缺乏特效治疗，主要措施为支持治疗。（二）阻止朊粒病的发展主要有三大策略朊粒病发病的主要分子机制为PrPsc的形成，因此抑制PrPsc的形成及增殖为该病的理想治疗靶点。阻止朊粒从外周运输扩散至中枢神经系统，因为朊粒要致病必须通过淋巴系统或周围神经的运输到达中枢神经系统。补救治疗。朊粒病