第九章白血病（第1-2节）(1).pptx

,作者：吴德沛,单位：苏州大学附属第一医院,第九章,白血病,第一节 概述,第二节 急性白血病,第三节 慢性髓系白血病,第四节 慢性淋巴细胞白血病,概述,第一节,内科学（第9版）,一、定义,白血病（leukemia）是一类源于造血干细胞的恶性克隆性疾病。白血病细胞的特点：自我更新增强、增殖失控、分化障碍、凋亡受阻。最终使正常造血受抑制，并可浸润其他器官组织。,内科学（第9版）,慢性髓系白血病（CML）慢性淋巴细胞白血病（CLL）,急性髓系白血病（AML）急性淋巴细胞白血病（ALL）,毛细胞白血病幼淋巴细胞白血病,一、定义,急性白血病（acute leukemia，AL）,慢性白血病（chronic leukemia，CL）,少见类型白血病,内科学（第9版）,二、发病情况,发病率约为（34）/10万。我国AML最常见，其次为ALL、CML，CLL少见。成人最常见的白血病类型是AML，儿童则为ALL。占儿童及35岁以下成人恶性肿瘤死亡率的第一位。,内科学（第9版）,三、病因及发病机制,（一）生物因素病毒感染和免疫功能异常。（二）物理因素电离辐射。（三）化学因素有机溶剂，药物等。（四）遗传因素（五）其他血液病MDS、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、PNH等。,急性白血病,第二节,一、急性白血病的分类,二、急性白血病的临床表现,三、急性白血病的实验室检查,四、急性白血病的诊断和鉴别诊断,五、急性白血病的治疗,六、急性白血病的预后,重点难点,急性白血病的分型（简单介绍MICM分型的意义）；临床表现和实验室检查；诊断依据,治疗原则,急性白血病的病因及发病机制、发病情况、预后及国内外进展,内科学（第9版）,（一）AML的FAB分型,共分8型。原始细胞比例下限为 30%。,一、分类,内科学（第9版）,AML的FAB分型,内科学（第9版）,（二）ALL的FAB分型,内科学（第9版）,最新版本在2016年提出。综合考虑骨髓形态学（morphology）、免疫学（immunology）、细胞遗传学（cytogenetics）和分子生物学（molecular biology）特点，即MICM分型。原始细胞比例下限为 20%。当原始细胞比例20%时，若检测到t（15；17）、t（8；21）或inv（16）/t（16；16），应诊断为AML。,AL的WHO分型,内科学（第9版）,（一）AML的WHO分型（2016年）,内科学（第9版）,（一）AML的WHO分型（2016年）,内科学（第9版）,（二）ALL的WHO分型（2016年）,内科学（第9版）,（一）正常骨髓造血功能受抑制表现1.贫血；2.发热；3.出血。（二）白血病细胞增殖浸润的表现1.淋巴结和肝脾肿大；2.骨骼和关节；3.眼部；4.口腔和皮肤；5.中枢神经系统白血病；6.睾丸白血病。,二、临床表现,内科学（第9版）,出血,贫血,二、临床表现,内科学（第9版）,淋巴结肿大,脾大,二、临床表现,内科学（第9版）,牙龈增生肿胀,绿色瘤,二、临床表现,内科学（第9版）,（一）血象,三、实验室检查,白细胞：大多数患者白细胞增多，10109/L者称为白细胞增多性白血病。小部分患者白细胞可1.0109/L，称为白细胞不增多性白血病。外周血涂片：可见原始和幼稚细胞。贫血：多为正常细胞性。血小板减少：约50%的患者血小板低于60109/L。,内科学（第9版）,（二）骨髓象是诊断AL的主要依据和必做检查。多数AL骨髓象有核细胞显著增生，以原始细胞为主。少数AL骨髓象增生低下，称为低增生性AL。原始细胞占全部骨髓有核细胞（ANC）20%（WHO标准）或30%（FAB标准）。,三、实验室检查,内科学（第9版）,三、实验室检查,内科学（第9版）,L3（Burkitt型）：原始和幼淋巴细胞以大细胞为主，大小较一致，细胞内有明显空泡，胞浆嗜碱性，染色深,L1：原始和幼淋巴细胞以小细胞（直径12m）为主,L2：原始和幼淋巴细胞以大细胞（直径12m）为主,三、实验室检查,内科学（第9版）,常见类型AL的细胞化学鉴别,三、实验室检查,（三）细胞化学,内科学（第9版）,MPO染色阴性,三、实验室检查,MPO染色阳性,内科学（第9版）,三、实验室检查,ALL PAS染色：白血病细胞阳性,内科学（第9版）,三、实验室检查,（四）免疫学检查,白血病免疫学积分系统（EGIL,1998）,内科学（第9版）,AML常见的染色体和分子学异常的预后意义,三、实验室检查,（五）细胞遗传学和分子生物学检查,内科学（第9版）,ALL常见染色体和分子学异常的检出率,三、实验室检查,内科学（第9版）,（六）血液生化检查尿酸水平升高（血、尿）。血清乳酸脱氢酶（LDH）可升高。发生DIC时可出现凝血象异常。合并CNSL时，脑脊液压力升高，白细胞及蛋白，涂片可见白血病细胞。,三、实验室检查,内科学（第9版）,四、诊断及鉴别诊断,注意排除下述疾病骨髓增生异常综合征；某些感染引起的白细胞异常；巨幼细胞贫血；急性粒细胞缺乏症恢复期。,初诊患者应尽力获得全面MICM资料，以便评价预后，指导治疗,内科学（第9版）,五、治疗,1.紧急处理高白细胞血症细胞分离机但采白细胞（APL一般不推荐）；充分水化；联合化疗前短期预处理：AML：羟基脲；ALL：地塞米松。2.防治感染消毒隔离；抗生素；G-CSF或GM-CSF。,（一）一般治疗,内科学（第9版）,3.成分输血支持维持Hb80g/L（合并白细胞淤滞除外）；维持血小板10109/L；输注前宜辐照和使用去白细胞滤器。4.防治高尿酸血症肾病水化、碱化、降尿酸；纠正电解质失衡。5.维持营养,（一）一般治疗,五、治疗,内科学（第9版）,诱导缓解治疗,缓解后治疗,巩固化疗,造血干细胞移植,五、治疗,（二）抗白血病治疗,内科学（第9版）,完全缓解（CR）的定义：,白血病的症状和体征消失，无髓外白血病；外周血中性粒细胞绝对值1.0109/L，PLT100109/L，外周血无原始细胞；骨髓三系造血恢复，原始细胞5%；理想的CR为初诊时免疫学、细胞遗传学和分子生物学异常标志均消失。,五、治疗,（二）抗白血病治疗,内科学（第9版）,ALL诱导缓解的基本方案包括：长春新碱（VCR）+强的松（P）。VP方案：CR率为50%，中位疾病缓解时间仅为38个月。DVP方案：加用蒽环类药物（注意累积剂量，警惕心脏毒性），CR率提高到70以上，中位缓解时间约为18个月。DVLP方案：加上L-门冬酰胺酶（L-ASP），可以进一步提高DFS。,五、治疗,（二）抗白血病治疗1.ALL治疗（1）诱导缓解治疗,内科学（第9版）,五、治疗,内科学（第9版）,地塞米松（DEX）已经替代了强的松：DEX有更强的抗白血病活性，且在脑脊液（CSF）中有更高的药物水平。在上述方案的基础上再加上环磷酰胺（CTX）、阿糖胞苷（Ara-C）和其他药物难以证实CR率是否会有进一步的提高。强力的诱导缓解治疗可能会对疾病缓解时间和长期生存产生积极的影响：加用Ara-C和CTX。成熟B-ALL分次应用CTX和大剂量MTX。,五、治疗,（二）抗白血病治疗1.ALL治疗（1）诱导缓解治疗,内科学（第9版）,（2）缓解后治疗具体方案不统一；原则：根据MRD水平决定治疗的疗程和强度。使用联合新药的方案进行巩固。常用方案：间歇重复原诱导方案，即“再诱导”或“小加强”，并定期给予冲击性治疗，即“强化”治疗。高剂量MTX、蒽环类和/或Ara-C的方案可以提高疗效。成人使用MTX的剂量受到限制，一般为1.52g/m（若24小时维持输注）。,五、治疗,（二）抗白血病治疗1.ALL治疗,内科学（第9版）,（2）缓解后治疗必要性：不进行维持治疗LFS仅18%28%，时间需至23年。主要使用MTX（iv）6-MP（po）。HD方案化疗的维持治疗对于成人ALL无益，一般用低剂量的VP方案即可，监测MRD指导治疗方案。维持 WBC 在3000个/L以下水平，适当抑制残留白血病细胞的增殖。成熟的B-ALL不需维持治疗。,五、治疗,（二）抗白血病治疗1.ALL治疗,内科学（第9版）,无统一的诊断标准常用标准,五、治疗,（二）抗白血病治疗1.ALL治疗（3）中枢神经系统白血病（CNSL）的防治,内科学（第9版）,初诊时高 WBC 和 LDH；初诊时 CSF 中白血病细胞（包括腰椎穿刺损伤所致）；初诊时合并有纵隔肿块者；特殊的免疫表型：成熟 B-ALL 和 T-ALL；不良的染色体核型：Ph（+）和 t（4；11）等。,五、治疗,（二）抗白血病治疗1.ALL治疗（3）中枢神经系统白血病（CNSL）的防治发生CNSL的高危因素：,内科学（第9版）,有效的鞘注化疗：降低孤立CNS-L复发风险、提高整体的治疗效果。多次鞘注化疗和全身HD化疗方案的已使其发生率降低至5以下。CNS-L的预防要贯穿于ALL治疗的全过程。防治措施有三种：颅脊椎照射、鞘注化疗和全身高剂量化疗。,五、治疗,（二）抗白血病治疗1.ALL治疗（3）中枢神经系统白血病（CNSL）的防治,内科学（第9版）,复发的定义：,CR后在外周血重新出现白血病细胞。骨髓原始细胞5%（除外其他原因如巩固化疗后骨髓重建等）。髓外出现白血病细胞浸润、,五、治疗,（二）抗白血病治疗1.ALL治疗,内科学（第9版）,Ph（+）ALL：20%40%为 p210bcr/abl 蛋白；6080为 p190bcr/abl 蛋白。虽CR率可达60%90%，但单纯化疗的长期DFS低于20，中位存活时间为816个月，异基因HSCT是首选的巩固治疗方案，复发是首位的死亡原因。属于极高危组。成人ALL中占2030%，随年龄逐步升高，超过50岁的ALL中发生率达50以上。,五、治疗,（二）抗白血病治疗1.ALL治疗Ph+ALL的治疗,内科学（第9版）,诱导治疗：与Ph（-）ALL相同，初始使用VP/DVP/DVLP方案诱导，核型FISH/PCR确诊为Ph（+）/BCR-ABL后加用伊马替尼400 600mg/d，可以不用L-ASP。缓解后治疗：原则参考Ph（-）ALL，建议化疗时联合伊马替尼，但可以不用L-ASP；首选强化巩固治疗后进行异基因HSCT。伊马替尼应持续至维持治疗结束，无条件者按Ph（-）ALL强化巩固方案进行，维持治疗则以干扰素为基础。CNSL的防治参考Ph（-）ALL进行。,五、治疗,（二）抗白血病治疗1.ALL治疗Ph+ALL的治疗,内科学（第9版）,ABL激酶突变时TKIs药物选择,五、治疗,（二）抗白血病治疗1.ALL治疗Ph+ALL的治疗,内科学（第9版）,“3+7”方案蒽环类药物+标准剂量阿糖胞苷（Ara-C）。最常用的是IA方案和DA方案，总CR率为50%80%，但IA的1疗程CR率高于DA。高三尖衫酯碱（HTT）与上述方案联合组成HAD、HAA等方案，可进一步提高CR率。中、大剂量Ara-C联合蒽环类的方案不能提高CR率，但可延长年轻患者的DFS。,五、治疗,（二）抗白血病治疗2.AML治疗（1）诱导缓解治疗（非APL）,内科学（第9版）,五、治疗,内科学（第9版）,复查骨髓时机骨髓抑制期（停化疗后第714天）。恢复期（停化疗后第2128天）。1疗程获CR者DFS长。2个标准疗程仍未CR者提示存在原发耐药，需换化疗方案或行allo-HSCT。,五、治疗,（二）抗白血病治疗2.AML治疗（1）诱导缓解治疗（非APL）,内科学（第9版）,全反式维甲酸（ATRA）+蒽环类药物ATRA：2045mg/（m2d）。砷剂小剂量能诱导APL细胞分化，大剂量能诱导其凋亡，国内常用的诱导方案为ATRA+蒽环类+砷剂。低/中危组和不能耐受蒽环类的选用ATRA+砷剂。治疗过程中需高度警惕分化综合征。,五、治疗,（二）抗白血病治疗2.AML治疗（1）诱导缓解治疗（APL）,内科学（第9版）,分化综合征。初诊时白细胞较高及治疗后迅速上升者较易发生。机制：细胞因子大量释放、黏附分子表达增加。临床表现：发热、肌肉骨骼疼痛、呼吸窘迫、肺间质浸润、胸腔积液、心包积液、体重增加、低血压、急性肾功能衰竭甚至死亡。治疗：出