第三章继发性肾病(1).ppt

,作者:赵明辉,单位:北京大学第一医院,第三章,继发性肾病,第一节 狼疮肾炎,第二节 糖尿病肾病,第三节 血管炎肾损害,第四节 高尿酸肾损害,重点难点,狼疮肾炎分型与治疗、血管炎肾损害病理特点、诊断及治疗、糖尿病肾病分期、高尿酸肾损害临床特点及治疗,继发性肾病发病机制,继发性肾病预后,狼疮肾炎,第一节,免疫复合物形成与沉积是引起狼疮性肾炎的主要机制循环中抗dsDNA等自身抗体与相应抗原结合形成免疫复合物后，沉积于肾小球或循环中抗dsDNA抗体直接与沉积于肾脏的抗原相结合或循环中自身抗体与肾小球内在抗原结合形成原位免疫复合物沉积的免疫复合物激活补体，引起炎性细胞浸润、凝血因子活化及炎症介质释放，导致肾脏损伤,内科学（第九版）,发病机制,病理,狼疮肾炎免疫荧光呈现“满堂亮”,内科学（第九版）,病理,2003年国际肾脏病协会（ISN）及肾脏病理学会工作组（RPS）对狼疮性肾炎的病理分型,内科学（第九版）,狼疮性肾炎的肾脏表现差异大，可为无症状性蛋白尿和（或）血尿，或表现为高血压、肾病综合征、急性肾炎综合征等。病情可逐渐进展为慢性肾脏病，晚期发生尿毒症实验室和其他检查尿蛋白和尿红细胞的变化、补体水平、某些自身抗体滴度与狼疮性肾炎的活动和缓解密切相关,临床表现,内科学（第九版）,诊断：在SLE基础上，有肾脏损害表现，如持续性蛋白尿（0.5g/d，或+）、血尿或管型尿（可为红细胞或颗粒管型等），则可诊断为狼疮性肾炎鉴别诊断：狼疮性肾炎易误诊为原发性肾小球疾病，通过检查有无多系统、多器官受累表现，血清ANA、抗dsDNA抗体、抗Sm抗体阳性等可资鉴别,诊断和鉴别诊断,内科学（第九版）,型或型：尿蛋白3g/d，根据肾外表现决定糖皮质激素和免疫抑制剂治疗；尿蛋白3g/d，糖皮质激素或钙调磷酸酶抑制剂治疗，同微小病变肾病型或型无临床和严重组织学病变活动的型病人，可给予对症治疗或小剂量糖皮质激素和（或）环磷酰胺弥漫增殖性（型）和严重局灶增殖性（型）狼疮肾炎则应给予积极的免疫抑制治疗,治疗,内科学（第九版）,型或型活动者应先给予诱导疗法，待病情稳定后转入维持治疗。诱导治疗一般为泼尼松1mg/（kgd），疗程46周，以控制炎症反应，此后逐渐减量，直至510mg/d维持；同时合用免疫抑制治疗，如环磷酰胺静脉疗法（每月0.51g/m2，共6次；或者每2周0.4g，共6次），或者吗替麦考酚酯（1.52.0g/d，分2次口服）。维持治疗多采用硫唑嘌呤12mg/（kgd）或吗替麦考酚酯（0.51.0g/d）。肾活检有大量细胞性新月体或纤维素样坏死病变，以及肾外病情活动严重者也可使用甲泼尼龙15mg/（kgd）静脉冲击疗法，1次/日，3次为一疗程,治疗,内科学（第九版）,型表现为非肾病水平蛋白尿的单纯膜性狼疮肾炎病人仅需要降蛋白及降压治疗，根据肾外表现决定糖皮质激素和免疫抑制剂疗法表现为肾病水平蛋白尿者，糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗，如泼尼松1mg/（kgd）联合环磷酰胺或吗替麦考酚酯、环孢素或他克莫司膜性狼疮肾炎病人合并增生性狼疮性肾炎则按照后者治疗,治疗,内科学（第九版）,狼疮性肾炎治疗后可长期缓解，但药物减量或停药后易复发，且病情逐渐加重近年来由于对狼疮性肾炎诊断水平的提高，轻型病例的早期发现以及免疫抑制药物的合理应用，预后明显改善，10年存活率已提高到80%90%,预后,内科学（第九版）,糖尿病肾病,第二节,糖代谢异常肾脏血流动力学改变氧化应激免疫炎症因素遗传因素,内科学（第九版）,发病机制,病理,内科学（第九版）,免疫荧光：IgG沿肾小球毛细血管袢和肾小管基底膜弥散线状沉积，还可伴有IgM、补体C3等沉积光镜：早期可见肾小球肥大，肾小球基底膜轻度增厚，系膜区轻度增宽。随着病情进展，肾小球基底膜弥漫增厚，基质增生，形成典型的K-W结节，称为结节性肾小球硬化症。部分病人无明显结节，称为弥漫性肾小球硬化症。并常可见内皮下纤维蛋白帽、球囊滴、小动脉透明样变，伴随肾小管萎缩、近端肾小管上皮细胞空泡变性、肾乳头坏死及间质炎症细胞浸润等电镜：早期肾小球基底膜不规则增厚，系膜区扩大，基质增多，晚期则形成结节状，这与光镜下所见的K-W结节吻合。渗出性病灶可显示为微细颗粒状电子致密物，还可见足突融合等,病理,糖尿病肾病K-W结节（PASM200）,内科学（第九版）,主要表现为不同程度蛋白尿及肾功能的进行性减退，目前根据1型糖尿病的临床过程予以分期期：临床无肾病表现，仅有血流动力学改变，此时肾小球滤过率（GFR）升高，肾脏体积增大，小球和小管肥大。在运动、应急、血糖控制不良时可有一过性微量蛋白尿期：持续性微量白蛋白尿，GFR正常或升高，临床无症状。肾脏病理肾小球/肾小管基底膜增厚、系膜区增宽等期：蛋白尿/白蛋白尿明显增加（尿白蛋白排泄率200mg/24h，蛋白尿0.5g/24h），可有轻度高血压，GFR下降，但血肌酐正常。肾脏病理出现局灶/弥漫性硬化，K-W结节、入/出球小动脉透明样变等 期：大量蛋白尿，可达肾病综合征程度V期：肾功能持续减退直至终末期肾脏病。高血压明显加重,临床表现,内科学（第九版）,2型糖尿病肾损害的过程与1型糖尿病基本相似，只是高血压出现早、发生率更高，其他并发症更多糖尿病肾病的其他临床表现尚可有：型肾小管酸中毒，特别是在RAS抑制的情况下更要谨慎；易发生尿路感染；单侧/双侧肾动脉狭窄；梗阻性肾病（神经源性膀胱）；肾乳头坏死等,临床表现,内科学（第九版）,诊断：1型糖尿病发病后5年和2型糖尿病确诊时，出现持续微量白蛋白尿，就应怀疑糖尿病肾病。如病程更长，临床逐渐出现蛋白尿，甚至出现大量蛋白尿或肾病综合征，同时合并有糖尿病的其他并发症，如糖尿病眼底病变，就应考虑糖尿病肾病鉴别诊断：如果出现下列情况无糖尿病视网膜病变 急性肾损伤 短期内蛋白尿明显增加 无高血压 肾小球源性血尿，应考虑糖尿病合并其他慢性肾脏病，建议肾活检确诊,诊断和鉴别诊断,内科学（第九版）,饮食治疗：主要是对于蛋白摄入的控制控制血糖：糖化血红蛋白应控制在7%左右。根据肾功能情况合理选择降糖药物控制血压：应将血压控制在130/80mmHg。以血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素受体阻滞剂（ARB）作为首选药物调脂治疗目标为：总胆固醇4.5mmol/L，LDL2.5mmol/L,TG1.5mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇1.1mmol/L并发症治疗：对并发高血压、动脉粥样硬化、心脑血管病、其他微血管病等的病人应给予相应处理，保护肾功能。尽量避免使用肾毒性药物透析和移植：当GFR15ml/min，或伴有不易控制的心力衰竭、严重胃肠道症状、高血压等，应根据条件选用透析、肾移植或胰肾联合移植,治疗,内科学（第九版）,糖尿病肾病预后不佳。影响预后的因素主要包括糖尿病类型、蛋白尿程度、肾功能和肾外心脑血管合并症等病变的严重性。,预后,内科学（第九版）,血管炎肾损害,第三节,（中性粒细胞浆抗体）ANCA与中性粒细胞动物模型发现MPO-ANCA可引起新月体肾炎和肺泡小血管炎，清除中性粒细胞则不发病。体外研究发现，ANCA可介导中性粒细胞与内皮细胞黏附，ANCA活化的中性粒细胞发生呼吸爆发和脱颗粒，释放的活性氧自由基和各种蛋白酶等可引起血管炎补体动物模型及来自病人的研究均证实，补体旁路途径活化参与了该病的发病机制。其中补体活化产物C5a可以通过C5a受体发挥致炎症效应而参与血管炎发病,内科学（第九版）,发病机制,病理,ANCA相关小血管炎肾损害，新月体新旧不等（PASM100）,内科学（第九版）,免疫荧光和电镜检查一般无免疫复合物或电子致密物，或仅呈微量沉着光镜检查多表现为局灶节段性肾小球毛细血管袢坏死和新月体形成，且病变新旧不等,该病可见于各年龄组，但我国以老年人多见常有发热、疲乏、关节肌肉疼痛和体重下降等非特异性全身症状化验ANCA阳性，CRP生高，ESR快肾脏受累时，活动期有血尿，多为镜下血尿，可见红细胞管型，多伴蛋白尿；肾功能受累常见，约半数表现为RPGN本病多系统受累，常见肾外表现包括肺、头颈部和内脏损伤。其中肺受累主要表现为咳嗽、痰中带血甚至咯血，严重者因肺泡广泛出血发生呼吸衰竭而危及生命。胸片可表现为阴影、空洞和肺间质纤维化,临床表现,内科学（第九版）,诊断：国际上尚无统一、公认的临床诊断标准。目前应用最为广泛的是2012年修订的Chapel Hill系统性血管炎命名国际会议所制定的分类诊断标准中老年病人表现为发热、乏力和体重下降等炎症表现，加之血清ANCA阳性可考虑该病诊断鉴别诊断：本病需要与过敏性紫癜肾损害和狼疮性肾炎鉴别，血清IgA水平、特异性血清学指标如ANA、抗dsDNA抗体等可资鉴别。肾活检可协助确诊和分型,诊断和鉴别诊断,内科学（第九版）,诱导治疗糖皮质激素联合环磷酰胺是最常用的治疗方案。泼尼松1mg/（kgd），46周，病情控制后逐步减量。同时联合环磷酰胺，口服剂量2mg/（kgd），持续36月；或静脉冲击0.75 g/m2，每月一次，连续6个月。对老年和肾功能不全者，环磷酰胺酌情减量重症病人，如小动脉纤维素样坏死、大量细胞新月体和肺出血，可加用甲泼尼龙（MP）冲击治疗，每日1次或隔日一次，3次为一个疗程。血浆置换的主要适应证为合并抗GBM抗体、严重肺出血和起病时血肌酐大于500 mol/L者糖皮质激素联合利妥昔单抗可用于非重症病人或应用环磷酰胺有禁忌的病人,治疗,内科学（第九版）,维持治疗小剂量糖皮质激素的基础上，常用免疫抑制剂包括硫唑嘌呤2 mg/（kgd）和吗替麦考酚酯（1.0g1.5g/d，分为2次）。此外，氨甲喋呤可用于Scr177mol/L者,治疗,内科学（第九版）,应用糖皮质激素和环磷酰胺治疗的5年生存率达80%影响病人预后的独立危险因素包括高龄、继发感染以及肾功能不全肺脏存在基础病变特别是肺间质纤维化是继发肺部感染的独立危险因素超过15%的病人在诱导治疗成功后的2年内复发，是造成器官损害和进展到终末期肾衰竭的独立危险因素,预后,内科学（第九版）,高尿酸肾损害,第四节,急性高尿酸血症性肾病。多见于恶性肿瘤放、化疗病人，属溶瘤综合征范畴。高浓度的尿酸超过近端肾小管的重吸收能力，滞留在肾小管腔形成结晶，导致肾内梗阻而出现急性肾损伤慢性高尿酸血症肾病表现为肾间质纤维化。既往认为尿酸盐结晶沉积于肾间质，周围包绕巨噬细胞，从而导致炎症反应和肾间质纤维化。近些年的研究提示有其他的机制参与高尿酸尿症者易发生尿酸肾结石，约占肾结石的5%10%。在酸性尿的情况下，尿酸容易析出，沉积并形成结石,内科学（第九版）,发病机制,病理,内科学（第九版）,急性高尿酸血症肾病一般不需要肾活检。光镜下管腔内尿酸结晶沉积，可阻塞肾小管造成近端肾小管扩张，肾小球结构正常慢性高尿酸血症肾损害的典型病理表现是在光镜下见到尿酸盐结晶在肾实质沉积。结晶体周围有白细胞、巨噬细胞浸润及纤维物质包裹。经典的痛风石一般沉积在皮髓交界处及髓质，肾活检不易见到,急性高尿酸血症肾病通常发生在放化疗后12天，常伴溶瘤综合征的特点和低钙血症。尿酸盐结晶导致的肾内梗阻，可引起腰痛，腹痛，少尿甚至无尿慢性高尿酸血症肾损害病人通常存在长期的高尿酸血症，常反复发作痛风。肾损害早期表现隐匿，多为尿浓缩功能下降，尿沉渣无有形成分，尿蛋白阴性或微量，病人逐渐出现慢性肾脏病。早期肾小球滤过功能尚正常时，尿酸的排泄分数增加，与其他原因引起肾脏病继发高尿酸血症不同尿酸肾结石常见的症状是肾绞痛和血尿，部分病人为体检时发现结石,临床表现,内科学（第九版）,急性高尿酸血症肾病：典型病人在肿瘤放化疗后，出现少尿型急性肾损伤，伴严重的高尿酸血症，可高于893 mol/L，其他急性肾损伤所致的高尿酸血症一般不高于714 mol/L。尿液呈酸性，尿沉渣无有形成分，尿蛋白阴性慢性高尿酸血症肾病典型的痛风病史及逐渐发生肾功能损害、尿常规变化不明显，可疑诊慢性高尿酸血症肾病鉴别诊断需仔细排除其他原因，如铅中毒。慢性肾脏病引起血尿酸升高，其尿酸排泄分数常下降尿酸肾结石的诊断需首先确认存在肾结石，其次确定是否为尿酸结石。尿酸结石线片上不显影，称阴