乌司他丁药理药效及相关药品简介.pptx

,乌司他丁药理药效及相关药品简介,3/9/2022,时间：2022年11月14日,第一页，共四十一页。,主要内容,乌司他丁的分子结构和生成乌司他丁的药物动力学乌司他丁的药理效应及作用机制乌司他丁的构效关系乌司他丁的临床应用乌司他丁不良反响和应用本卷须知加贝酯简介生长抑素简介,第二页，共四十一页。,天普洛安 注射用乌司他丁 ULINASTATIN FOR INJ,第三页，共四十一页。,乌司他丁的发现与开发上市,1909年发现尿液中存在蛋白酶抑制剂1955年别离，称为urinary trypsin inhibitorUTI1985年首先在日本上市ulinastatin)。广东天普公司在1993年研制成功乌司他丁原料药出口。1999年8月乌司他丁制剂天普洛安上市。相关名称：mingin、ASTI、HI-30、urinastatin、ulinastatin，1990年，建议使用Bikunin,第四页，共四十一页。,Pugia MJ,Lott JA.Pathophysiology and diagnostic value of urinary trypsin inhibitors(review).Clin Chem Lab Med 2005;43:116.Fries E,Blom AM.Bikunin-not just a plasma proteinase inhibitor.Int J Biochem Cell Biol 2000;32:125137,乌司他丁的分子结构,乌司他丁的理化结构,第五页，共四十一页。,乌司他丁的来源,乌司他丁的基因表达：乌司他丁以AMBP形式表达,第六页，共四十一页。,AMBP前体在分泌过程中加工成为II与PI,Fries E,et al.Interalphainhibitor,hyaluronan and inflammation.Acta Biochim Pol 2003;50:735742,第七页，共四十一页。,UTI 以两种前体分子形式inter-inhibitor(II)和 pre-inhibitor(PI)存在于血浆中。血浆中II和PI浓度为 25 700 mg/L。前体分子主要在肝脏产生。前体分子对大多数丝氨酸蛋白酶无抑制作用。,乌司他丁在血浆中以前体形式存在,MJ Pugia et al,Bikunin(urinary trypsin inhibitor):structure,biological relevance,and measurement,Adv Clin Chem.2007;44:223-45 Fries E,et al.Interalphainhibitor,hyaluronan and inflammation.Acta Biochim Pol 2003;50:735742,第八页，共四十一页。,炎性过程促进中性粒细胞、巨噬细胞、肥大细胞、淋巴细胞、内皮细胞释放丝氨酸蛋白酶。这些蛋白酶加速病原体的去除在急性期,粒细胞弹性蛋白酶使UTI 从前体中释放到血浆中在感染、外科手术中组织损伤等，血浆和尿液中UTI浓度增加。,乌司他丁是炎症过程中体内伴生的一种抗炎分子,H.Kobayashi,Endogenous anti-inflammatory substances,inter-a-inhibitor and bikunin,Biol.Chem.2006;387:154549MJ Pugia et al,Bikunin(urinary trypsin inhibitor):structure,biological relevance,and measurement,Adv Clin Chem.2007;44:223-45,第九页，共四十一页。,乌司他丁药代动力学,健康正常男性30万单位10ml静脉注射给药后，3小时内血药浓度直线下降，去除半衰期为40分钟；给药后6小时给药量的24从尿中排泄。呈一级动力学消除,第十页，共四十一页。,一级动力学图,第十一页，共四十一页。,乌司他丁的主要药理作用,抑制多种蛋白、糖、脂类水解酶稳定多种膜结构，抑制炎症介质的过度释放改善微循环，改善组织灌注,乌司他丁的药理效应,第十二页，共四十一页。,乌司他丁广谱水解酶抑制剂,乌司他丁的药理效应,第十三页，共四十一页。,Pugia MJ,Lott JA.Pathophysiology and diagnostic value of urinary trypsin inhibitors(review).Clin Chem Lab Med 2005;43:116.,乌司他丁对机体中炎症过程起局限化作用,第十四页，共四十一页。,乌司他丁对炎性细胞活化的抑制,第十五页，共四十一页。,乌司他丁对过度炎症反响的作用研究,抑制炎症中水解酶活性。下调NF-B。抑制中性粒细胞、单核细胞活化，减少TNF-,IL-1,IL-6、IL-8,ICAM等炎症介质。减少氧自由基,乌司他丁作用机制,第十六页，共四十一页。,乌司他丁改善循环灌注,在炎症过程中，激肽原酶产生激肽，引起毛细血管扩张、通透性增加。激肽量与炎症程度正相关。UTI抑制 kinins 形成，解除平滑肌异常扩张。抑制MDF的产生。抑制白细胞活化，减少其对内皮细胞的粘附与损伤。减轻缺血再灌注损伤稳定溶酶体膜。抑制休克的恶性循环,乌司他丁作用机制,第十七页，共四十一页。,乌司他丁稳定溶酶体膜,抑制离体溶酶体内水解酶释放、体内溶酶体的空泡化。中性粒细胞的颗粒主要为溶酶体。,乌司他丁作用机制,第十八页，共四十一页。,乌司他丁的构效关系,乌司他丁分子各局部的生物学功能,C端K区：抑制多种水解酶N端K区：抑制组织蛋白酶G和弹性蛋白酶O-硫酸软骨素糖链：能与细胞、钙、TSG-6结合，与稳定溶酶体、抑制炎性细胞因子释放有关N-糖链：调节内皮细胞与单核细胞、粒细胞、淋巴细胞的结合力,第十九页，共四十一页。,S.Kanayama,Molecular structure and function analysis of bikunin on down-regulation of tumor necrosis factor-a expression in activated neutrophils,Cytokine 2022;42:191197,乌司他丁O-糖链与TNF的释放,乌司他丁的构效关系,第二十页，共四十一页。,乌司他丁O糖链与核内NF-B,S.Kanayama,Molecular structure and function analysis of bikunin on down-regulation of tumor necrosis factor-a expression in activated neutrophils,Cytokine 2022;42:191197,乌司他丁的构效关系,第二十一页，共四十一页。,1、乌司他丁与胰蛋白酶复合物 不影响对透明质酸酶的抑制活性；2、修饰精氨酸残基 失去对胰蛋白酶，糜蛋白酶活性，对弹性蛋白酶，透明质酸酶抑活性不变；3、修饰赖氨酸残基 减弱对脂肪酶抑活性，其他不变；,乌司他丁的构效关系,第二十二页，共四十一页。,4、C端Kunitz结构域与完整乌司他丁肯有相同水解酶抑酶谱；5、N端Kunitz结构域抑酶谱那么只剩组织蛋白酶G和弹性蛋白酶；6、血浆中降解产物只要Kunitz结构域完整，其小分子仍具酶抑活性。,乌司他丁的构效关系,第二十三页，共四十一页。,天普洛安,抑制水解酶,抑制多种蛋白、糖、脂类水解酶 抑制炎症介质的过度释放 改善微循环、改善组织灌注,稳定膜结构,MODS,阻 断,SIRS,急性循环障碍,严重感染,急性肺损伤,严重创伤,大型手术,急性胰腺炎,临 床 应 用,严重烧伤,第二十四页，共四十一页。,UTI不良反响,血液系统：偶见白细胞减少或嗜酸粒细胞增多；消化系统：偶见恶心、呕吐、腹泻，偶有AST、ALT上升；注射部位：偶见血管痛、发红、瘙痒感、皮疹等；偶见过敏，出现过敏病症应立即停药，并适当处理。,第二十五页，共四十一页。,特殊人群用药及药物相互作用,【孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠中给药的平安性未得到证明，动物实验鼠显示药物在乳汁中有分布。所以，对孕妇和可能妊娠妇女应根据病情判需要慎用。哺乳妇女如必须使用应防止哺乳。【儿童用药】儿童用药的平安性尚未确定。【老年患者用药】高龄患者应适当减量。【药物相互作用】本品防止与加贝酯或gelobulin制剂混合使用。,第二十六页，共四十一页。,加贝酯,第二十七页，共四十一页。,第二十八页，共四十一页。,第二十九页，共四十一页。,第三十页，共四十一页。,第三十一页，共四十一页。,加贝酯,【药理毒理】加贝酯是一种非肽类蛋白的抑制剂，可抑制胰蛋白酶、激汰释放酶、纤维蛋白溶酶、凝血酶等蛋白酶的活性，从而制止这些酶所造成的病理生理变化。在动物实验性急性胰腺炎，可抑制活化的胰蛋白酶、减轻胰腺损伤，同时血清淀粉酶、脂肪酶活性和尿素氮升高情况也明显改善。,第三十二页，共四十一页。,加贝酯(gabexatemesilate，GM)是70年代日本研制的一种新的非肤类蛋白水解酶抑制剂，商品名为Foy。它是国际上第一个用于治疗胰腺炎的化学合成药物。具有分子量小、无免疫原性的特点。临床上用于治疗急性胰腺炎、慢性胰腺炎的急性发作、术后急性胰腺炎等急性病症的改善。80年代在德国、意大利等地区使用，GM又扩大到治疗弥漫性血管内凝血(DIC)及急性出血坏死性胰腺炎，疗效甚佳。,第三十三页，共四十一页。,第三十四页，共四十一页。,药代动力学：GM在人血中半衰期为60S，健康人静注10mg/kg，其半衰期为55S，一般静滴510min，血中最低有效浓度为1M。本品在肝脏代谢，经胆汁、肾脏排泄。,第三十五页，共四十一页。,生长抑素,生长抑素受体家族(somatostatin receptors，SSTRs)是一类介导生长抑素及其类似物，具有多种生物学效应的G蛋白偶联受体家族，其生理功能和作用机制长期以来倍受关注.研究说明，这些细胞膜上存在的特定膜受体包括SSTR1、SSTR2、SSTR3、SSTR4以及SSTR5，可以通过cAMP、PTP和MAPK信号通路，在调控GH分泌、诱导细胞凋亡、抑制肿瘤细胞增生、抑制胰岛素作用和抑制细胞生长等生物学过程发挥重要的作用，同时表现出与其它G蛋白偶联受体性质相似的动力学特征。,第三十六页，共四十一页。,生长抑素,适应症 思他宁适用于：-严重急性食道静脉曲张出血。-严重急性胃或十二指肠溃疡出血，或并发急性糜烂性胃炎或出血性胃炎。-胰、胆和肠瘘的辅助治疗。-胰腺手术后并发症的预防和治疗。-糖尿病酮症酸中毒的辅助治疗。,第三十七页，共四十一页。,生长抑素,药代动力学 健康人内源性Somatostatin在曲浆中的浓度是很低的，一般在175ng/L以下。在静脉注射给药后，思他宁显示出非常短的血浆半衰竭，依放射性免疫测定结果，其半衰期一般大约在1.1分钟至3分钟之间，对于肝脏病人，其半衰期在1.2分钟至4.8分钟之间，对于慢性肾衰病人，其半衰期大约在2.6分钟至4.9分钟之间。在一次速度为75g/h静脉滴注Somatostatin之后，在十五分钟之内，浓度到达顶峰，到达1250ng/L,代谢去除率大约为1L/min，半衰期为2.7分钟左右。在静脉注射2g的125-1甲状腺素Somatostatin之后，尿液排泄物在四小时后，放射活性为40%，二十四小时后，放射活性为70%.Somatostatin在肝脏中通过肽链内酶和氨基肽酶的作用被很快代谢，结果是在N-末端和分子环化局部之间发生断裂。,第三十八页，共四十一页。,【药理作用】可以抑制生长激素、甲状腺刺激激素、胰岛素、胰高血糖素的分泌。可以抑制由试验餐和5肽胃泌素刺激的胃酸分泌，可抑制胃蛋白酶、胃泌素的释放。可以显著减少内脏血流，降低门静脉压力，降低侧枝循环的血流和压力，减少肝脏血流量。减少胰腺的内外分泌以及胃小肠和胆囊的分泌，降低酶活性，对