中国药科大学生理药理2016分析.pptx

复习提要,试题题型：填空：20分20空名词解释：20分10个简答题：60分6题,第一页，共六十六页。,复习重点：,药物(按作用机制/临床应用主要类型分类 药物作用机制、主要临床应用 药物主要不良反响 一些重要概念/名词,第二页，共六十六页。,理解是根底，记忆是必须,第三页，共六十六页。,长期应用抗菌药治疗病原体感染，使病原体对药物的敏感性下降甚至消失。分固有耐药性和获得耐药性两类。获得耐药性有更重要的临床意义。化疗指数CI：LD50/ED50比值。,耐药性drug resistance：,抗菌药物,第四页，共六十六页。,a.产生灭活酶水解酶；钝化酶：-内酰胺酶、乙酰转移酶、磷酸转移酶、核苷酸转移酶。b.改变胞浆膜通透性：抗菌素进不去；进入的即刻被泵出。c.细胞内靶位结构改变：不结合PBP、DNA解旋酶突变，药物不结合。d.自身代谢改变：产生大量PABA。,耐药性产生机制：,第五页，共六十六页。,磺胺药是抑菌药，抑制细菌二氢叶酸合成酶，影响细菌叶酸合成而抑制细菌的生长繁殖。磺胺药化学结构与对氨基苯甲酸(PABA)相似，可与PABA竞争二氢叶酸合成酶而阻碍二氢叶酸的合成，从而影响核酸和蛋白质的合成，抑制细菌的生长和繁殖。,磺胺药作用机制,第六页，共六十六页。,氟喹诺酮类(fluoroquinolone)抗菌作用：广谱杀菌、高效长效。对G-、G+菌有效。抗菌机制：抑制DNA解旋酶，阻碍DNA复制。耐药性：与其他抗菌药无交叉耐药。,第七页，共六十六页。,喹诺酮类药物,耐药性机制：1细菌DNA解旋酶突变。2细菌外膜脂多糖及外膜蛋白 变异，改变其通透性。3细菌对药物主动泵出。,第八页，共六十六页。,喹诺酮类主要不良反响,1、幼年软骨组织损害、关节痛：儿童、孕妇禁用。2、光敏毒性。3、胃肠反响：恶心、呕吐、腹泻。4、CNS反响：头痛、头晕、CNS兴奋表现。,第九页，共六十六页。,通过抑制细菌细胞壁肽聚糖合成酶又称青霉素结合蛋白，PBPs)的活性而阻碍细胞壁肽聚糖的合成和交联，使生长中的细菌胞壁缺损，菌体膨胀裂解、死亡。,-内酰胺类抗生素作用机制,第十页，共六十六页。,优点：对G菌的强大杀菌作用；细菌不易产生耐药性；毒性极小。缺点：口服无效不耐酸，需 iv 或 im；抗菌谱窄；过敏；不耐-内酰胺酶。,、青霉素G特点:,第十一页，共六十六页。,、青霉素G药动学:不耐酸，口服吸收少，需注射给药。分布广泛:主要分布于细胞外液。能分布于各种关节腔、浆膜腔、肝、肾等组织。脑脊液中的含量较低。但炎症时，透入脑脊液的量可提高并达有效浓度。根本以原形经尿排泄，约90经肾小管分泌，10经肾小球滤过。,第十二页，共六十六页。,Drug Synergism：1+1 2,协同作用机制(Mechanisms of Synergism)：1.抑制破坏药物的酶inhibition of drug-destroying enzyme；2.连续阻断作用(sequential blocking)；3.抑制其他代谢途径的酶 inhibition of enzymes in different metabolic pathways。,第十三页，共六十六页。,头孢菌素作用特点小结：、头孢菌素类对-内酰胺酶一代比一代 稳定；、肾毒性一代比一代低；、抗G+菌作用一代不如一代，抗G菌作用一代比一代强；、第四代对G、G的抗菌力都很强；、第三代和第四代都能透入脑脊液；、与青霉素类有协同抗菌作用；、与青霉素有局部交叉耐药现象。,第十四页，共六十六页。,大环内酯类抗生素,代表药物：红霉素Erythromycin药物：红霉素、罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素 抗菌机制：与细菌核糖体50s亚基结合，抑制转肽作用和mRNA的移位，阻碍细菌的蛋白质合成。产生速效抑菌作用。红霉素缺陷：不耐酸，吸收差，胃肠道反响多。,第十五页，共六十六页。,氨基甙类药物杀菌药:链霉素streptomycin;庆大霉素gentamicin。抗菌机制：1、选择性地与核糖体30s亚基结合，导致异常无功能的蛋白质合成。影响蛋白质合成起始，延伸，终止阶段；2、造成细菌胞膜缺损。,第十六页，共六十六页。,四环素类药物特点,抗菌机制：与核糖体30S亚基结合，抑制 aa-tRNA在该位联结，抑制蛋白合成。抗菌谱：广谱抑菌药(G，G球/杆菌)对绿脓杆菌、真菌无效。支原体肺炎、衣原体感染、立克次体病斑疹伤寒之首选药。,第十七页，共六十六页。,氯霉素Chloromycetin),抗菌谱：广谱速效抑菌剂。二线抗生素。对G,G菌抑制作用强。对立克次体，沙眼衣原体，厌O2菌有效。抗菌机制：与核糖体50S亚基结合，抑制肽酰基转移酶，抑制蛋白合成。氯霉素耐药性产生较慢，较少，且可自动消失。,第十八页，共六十六页。,抗肿瘤药物根据细胞增殖动力学的分类：细胞周期非特异性药物：主要杀灭增殖 细胞群中各期细胞，如烷化剂。细胞周期特异性药物：仅对增殖周期中 的某一期有较强的作用，如抑制核酸合成 的药物对S期作用显著，紫杉醇、长春碱 等作用于M期。,抗肿瘤药物,第十九页，共六十六页。,根据细胞周期中各期细胞对药物的敏感性，抗肿瘤药可分为两类：1.周期特异性药物：1S期特异性药物：甲氨蝶呤、巯嘌呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷等;2M期特异性药物：长春碱、长春新碱、秋水仙碱、鬼臼毒素、紫杉醇;3M期和G2期特异性药物：紫杉醇。,第二十页，共六十六页。,2.周期非特异性药物：对增殖细胞群的各期以及G0期细胞都有杀伤作用。1烷化剂：氮芥、环磷酰胺、塞替哌、亚硝脲类、甲酰溶肉瘤素。2抗癌抗生素：更生霉素、阿霉素、柔红霉素、丝裂霉素等。3其他：顺铂、强的松等。,第二十一页，共六十六页。,氟尿嘧啶fluorouracil,5-FU作用机制：氟尿嘧啶在体内活化生成5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸(5F-dUMP),与胸苷酸合成酶活性中心共价结合，抑制此酶活性，使脱氧胸苷酸缺乏，抑制DNA合成；也可掺入RNA作为伪品，影响蛋白质合成。临床应用：乳腺癌、胃肠道肿瘤手术辅助治疗，和非手术恶性肿瘤的姑息治疗。,第二十二页，共六十六页。,环磷酰胺cyclophosphamide，CTX 作用机制:在体内转变为磷酰胺氮芥，与 DNA形成交叉连结，抑制肿瘤细胞生长繁殖。临床应用：抗瘤谱广,抑瘤作用明显而毒性较低，化疗指数比其他烷化剂高。临床还作为免疫抑制药。是临床应用最广泛的烷化剂。对多种肿瘤有效。如急淋、慢淋、鼻咽癌、乳腺癌，对恶性淋巴瘤疗效显著。,第二十三页，共六十六页。,紫杉醇(taxol)、多西紫杉醇(docetaxel)：作用机制：促进微管蛋白聚合和堆积，影响纺锤体功能使肿瘤细胞停止于有丝分裂期。临床适应症：主要适于治疗卵巢癌，乳腺癌，对食道癌、肺癌、MDR癌等多种肿瘤也有效。不良反响：骨髓抑制粒细胞、血小板减少，过敏，神经毒性，关节炎，胃肠道反响，脱发。,第二十四页，共六十六页。,肿瘤分子靶向治疗的里程碑：TKIGleevec(格列卫)：Imatinib(伊马替尼),作用机制：Gleevec与ATP竞争性结合BCR-ABL PTK的ATP结合位点，抑制BCR-ABL PTK活性，使信号转导中断，肿瘤细胞停止增殖而死亡。也 抑制PDGFR和Kit的PTK。而对正常细胞却无影 响。因此，高效、低毒、服用方便。是第一个TKI酪氨酸激酶抑制剂。,第二十五页，共六十六页。,胰岛素临床用途1、糖尿病：适用于各型DM。主要用于：1重型特别是幼年型I型DM；2经饮食控制或口服降糖药无效者；3伴有合并症感染、手术、妊娠或酮症酸中毒。2、纠正细胞内缺钾或高血钾症：与葡萄糖、氯化钾合用组成GIK合剂，防治心肌堵塞和心律失常。3、增进食欲：用于重病恢复期，能刺激胃酸分泌。4、危重病人辅助治疗：组成能量合剂与ATP、CoA。5、治疗精神分裂症：低血糖休克疗法。,内分泌药物,第二十六页，共六十六页。,不良反响1、低血糖反响：注射过量、未按时进餐或运动过度时易发生，轻者可饮糖水，重者静注或静滴葡萄糖液。2、过敏反响：少数荨麻疹、血管神经性水肿，或过敏性休克，可用抗组胺药，重者可更换制剂或用口服降糖药。3、耐受性：原因为产生抗胰岛素抗体，假设出现可更换不同来源胰岛素制剂。,第二十七页，共六十六页。,糖尿病临床分类：两类1型糖尿病胰岛素依赖型糖尿病 Insulin Dependent Diabetes Mellitus，IDDM,T1DM)2型 糖尿病非胰岛素依赖型糖尿病 Non-Insulin Dependent Diabetes Mellitus，NIDDM,T2DM)其它：妊辰性糖尿病。,第二十八页，共六十六页。,口服降糖药：该类药可口服，使用方便，但作用弱而慢，仅适用于轻、中型，不能完全取代胰岛素。常用有四类：磺酰脲类sulfonylurea；双胍类biguanide；-葡萄糖苷酶抑制剂；噻唑烷二酮胰岛素增敏剂。,第二十九页，共六十六页。,(一)磺酰脲类第一代：甲苯磺丁脲(tolbutamide,甲糖宁 氯磺丙脲chlorpropamide甲磺氮卓脲tolazamide 醋磺环己脲acetohexamide副作用多，药效差，现已不用。仅：氯磺丙脲有抗利尿作用，现用于治疗 尿崩症。,第三十页，共六十六页。,第二代磺酰脲类药物：格列苯脲glyburide，优降糖;格列吡嗪glipizide;格列齐特gliclazipe,达美康;格列喹酮gliquidone，糖适平。,第三十一页，共六十六页。,第三代：格列美脲(Glimepiride)长效口服降糖药。作用机制：同第二代。因格列美脲对心血管K通道作用弱,其心血管不良反响很少。特点：FDA批准的第一个可与胰岛素同时使用的磺酰脲类药物。格列美脲具有高效、长效、用药量少(2-4mg/d)、副作用少耐受性好，低血糖发生率为0.9%1.7%等优点。是目前评价最优的磺酰脲类降糖药。,第三十二页，共六十六页。,磺酰脲作用机制：1、刺激胰岛细胞释放胰岛素(主要作用)。2、增强胰岛素的作用：1增加胰岛素受体数目和亲和力；2抑制肝脏胰岛素水解酶；3抑制胰岛素与血浆蛋白结合，增加血浆游离胰岛素。,第三十三页，共六十六页。,磺酰脲类刺激胰岛细胞释放胰岛素机制：药物与细胞钾通道结合，阻滞ATP敏感的钾通道,阻止K+外流，使膜去极化，使电压依赖的钙通道开放，胞外Ca+内流insulin胞吐释放磺酰脲类药物是ATP敏感的K通道阻滞剂。,第三十四页，共六十六页。,二二甲双胍作用机制 抑制过多的内源性肝葡萄糖生成是二甲双胍降血糖的主要机制，是改善肝脏对胰岛素的抵抗，抑制糖异生的结果。改善周围组织骨骼肌、脂肪组织对胰岛素的敏感性，增加对葡萄糖的摄取和利用。减轻体重：可减少内脏和体内总脂肪含量，抑制食欲、减少能量摄取。其他：抑制脂肪酸氧化、延缓葡萄糖的吸收、改善血脂异常。促进糖的无氧酵解而降糖。不影响胰岛素的释放。,第三十五页，共六十六页。,三-葡萄糖苷酶抑制剂:阿卡波糖acarbose；伏格列波糖Voglibose本类药物抑制-糖苷酶后，可减少碳水 化合物水解变成糖的过程，降糖作用缓和。治疗轻度型糖尿病的一线药物。不良反响为肠鸣、肠胀气，吸收不良。,第三十六页，共六十六页。,四胰岛素增敏药：噻唑烷二酮衍生物(TZDs)罗格列酮(rosiglitazone,GSK)、吡格列酮(pioglitazone，Takeda/Lily)。机制：TZDs是过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activated receptor,PPAR-)的高选择性、强效冲动剂。能增强肌肉和脂肪组织受体对胰岛素的敏感性而降糖。不良反响：心力衰竭、肝毒性、体液储留。,第三十七页，共六十六页。,抗甲状腺药,一、硫脲类(sulfonylurea)包括硫氧嘧啶类和咪唑类4个药物：甲硫氧嘧啶；丙硫氧嘧啶propylthiouracil。甲巯咪唑(他巴唑，thiamazole)；卡比马唑(甲亢平，carbimazol)。,第三十八页，共六十六页。,作用机制：1、抑制TPO活性使I活化、碘化、偶联受阻，抑制甲状