一、国内抗菌药的不良反应概述.pptx

抗菌药不良反响及其防治根本原那么,中山大学临床药理研究所 赵香兰2005.5.10,第一页，共六十五页。,一、国内抗菌药的不良反响概况,我国抗菌药的使用情况十分广泛，个别方面已有滥用的地步 WTO调查：中国住院患者抗菌药使用率高达80%，其中用广谱抗生素和联合使用两种抗生素以上的占58%国际仅30%,第二页，共六十五页。,另一组统计：世界抗菌药市场平均年增长率约8%中国16城市样本医院统计)曹文庄司长 中国药字2004.11.801,第三页，共六十五页。,19841998 期刊报告抗菌药不良反响病例共17000例,第四页，共六十五页。,第五页，共六十五页。,抗菌药物不良反响个案占ADR总数比 国家药品不良反响监测中心,第六页，共六十五页。,二、常用抗菌药的主要不良反响,一-内酰胺类1.青霉素类：临床表现：过敏反响皮疹、药热、过敏性休克等，以皮疹最常见 皮疹：氨苄西林10%20%过敏性休克：青霉素0.004%0.015%),病死 率 5%10%胃肠道：常见于口服制剂，如腹泻、恶心、呕吐等。阿莫西林约3%,第七页，共六十五页。,神经系统反响青霉素脑病见于高剂量应用或肾功能减退患者 局部刺激性：静脉炎、注射部位疼痛及硬结2.头孢菌素类：过敏反响：以皮疹为最常见，亦可见药热、嗜酸性粒细胞增多等。过敏性休克较青霉素少见。胃肠道反响：口服制剂较多见恶心、呕吐、腹泻，头孢哌酮亦较常见。局部刺激性：肌注时局部肌肉疼痛 血液系统等：低凝血原酶症而致出血及戒酒硫样反响头孢孟多、头孢 哌酮、拉氧头孢,第八页，共六十五页。,孔戴艳等2001)收集文献报道共330例变态反响131例39.7%肾毒性130例34.9%其中头孢拉定引起血尿78例血液系统27例(8.18%)消化系统11例(3.33%)神经系统9例(2.73%),第九页，共六十五页。,头孢拉定静滴致血尿18例 谭志萍等药物不良反响杂志2002.6.371 本文报道18例头孢拉定致血尿患者，15例为20岁以上成人血尿出现时间分布,第十页，共六十五页。,头孢拉定静脉滴注引起血尿报道血尿多发生于静滴后或连续用药的第2、3天,第十一页，共六十五页。,原因：用量偏大 50-100/kg/d,一次滴完 药液浓度较高，4-6克溶于250ml0.9生理盐水 药物过敏 药品质量 不同厂家产品差异机理：1.头孢拉定80%-90%原形从肾排出，药物浓度过高，沉积肾小管内，阻塞及损伤肾小管 2.间质性肾炎,第十二页，共六十五页。,亚胺培南/西司他丁钠对中枢神经系统的不良反响临床病症：精神病症：谵妄、兴奋躁动、神经恍惚、语无伦次、手舞足蹈、幻视、幻觉失眠、定向力差 神经病症：肌痉挛、四肢抽搐、神志不清等癫痫样发作机 理：尚未完全清楚，主要为亚胺培南作用单用与合用无明显差异抑制神经系统中的 氨基丁酸GABA),第十三页，共六十五页。,影响因素：用法、用量：静滴4g/d，发生 率高2g/d,发生率0.9%,4g/d,发生率10.3%)患者病理及生理状况：已有中枢神经系统疾病或肾功能损害者较多见 老年人宜减量，婴幼儿或12岁以下儿童慎用,第十四页，共六十五页。,头孢孟多、头孢哌酮及拉氧头孢致低凝血酶原症及戒酒硫样反响机理 羧酶carboxylase)*前凝血酶原 凝血酶原(preprothrombin)vit K 凝血酶*甲硫四唑环与前凝血酶原相似，羧酶错误地与抗生素结合,含甲硫回唑头孢菌素,第十五页，共六十五页。,乙醇脱氢酶 乙醛脱氢酶 戒酒硫甲硫四唑环乙醇 乙醛 乙酸 CO2+H2O*戒酒硫为乙醛脱氢酶抑制剂,(-),第十六页，共六十五页。,氨基糖苷类肾毒性：主要损害近曲小管，临床上往往出现蛋白尿，管型尿和红细胞早期尿中可见2微球蛋白，管型及溶酶体水解酶等毒性：新霉素 庆大霉素妥布霉素阿米卡星替米星 链霉素发生率：庆大霉素 2%-10%阿米卡星 3.4%-9.4%有报告，庆大霉素、阿米卡星、西索米星肾毒性未见差异，约10%。,第十七页，共六十五页。,耳毒性：前庭功能失调：临床上表现为眩晕、平衡失调程度：链霉素庆大霉素妥布霉素=卡那霉素=阿米卡星=新霉素奈替米星 耳蜗神经损害：临床表现为听力减退 耳聋 程度：新霉素阿米卡星=卡那霉素妥布霉素=庆大霉素=链霉素奈替米星 发生率：报告不等，可能与检测方法灵敏度有关,第十八页，共六十五页。,近年2002一篇耳毒性报道68例应用庆大霉素患者 用法用量：80mg im 或静滴 每日2次，连用5天 结果：18例26%发生听力下降，主要 表现在高频区 18例听力损伤者总量平均为1013mg，低于全组平均用量,第十九页，共六十五页。,耳毒性机理：1、剂量相关说：药物分布 内耳淋巴药浓度高 血药浓度 内耳淋巴药浓度 内耳柯蒂器内、外毛细胞 功能损害 内、外毛细胞器质损害 永久性耳聋 影响因素：连用氨基糖苷类抗生素；与其他耳毒性药物的合用利尿剂、万古霉素；肾功能减退、老年人；剂量大，疗程长 2、遗传基因突变：线粒体DNA 1555G突变，母系遗传，对药物致聋的易感性。,第二十页，共六十五页。,大环内酯类抗生素14元环：红霉素、罗红霉素、克拉霉素、地红霉素15元环：阿奇霉素16元环：麦迪霉素、乙酰麦迪霉素美欧卡霉素)、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、交沙霉素及桂晶白霉素等本类药物不良反响较轻、严重不良反响较少。主要的不良反响有:胃肠道反响：红霉素较多见，以恶心、呕吐、中上腹不适、食欲不振、腹泻等常见。机理主要与促进胃肠道蠕动有关。新大环内酯类胃肠道反响：卡拉霉素 10.6%罗红霉素 3.1%,阿齐霉素 9.6%；16元环大环内酯类抗生素胃肠道反响也比红霉素轻,第二十一页，共六十五页。,红霉素引起胃肠蠕动增加与血药浓度相关图,第二十二页，共六十五页。,第二十三页，共六十五页。,四环素类抗生素 常用药物：四环素、多西环素强力霉素、米诺环素等。胃肠道反响：食道烧灼感、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等 机理：局部刺激性；肠道菌群失调(腹泻 肝毒性：“肝炎样病症偶可见于用药10d后，停药后可消失。四环素大剂量静滴2g/d可致急性肝细胞坏死,第二十四页，共六十五页。,肾毒性：多西环素、米诺环素较少见。肾功能不全者因能加重氮质血症使尿毒症加重。禁用四环素，慎用多西环素、米诺环素 牙齿及骨骼影响：妊娠、哺乳妇及儿童禁用 神经系统毒性：主要见于米诺环素。临床表现有前庭功能障碍眩晕、耳鸣、共济失调、恶心、呕吐等,发生率 4.5%-96%。多发生于用药后3d,停药后消失。,第二十五页，共六十五页。,林可霉素与克林霉素 胃肠道反响：恶心、呕吐、腹痛、腹泻 腹泻率：林克霉素 10%-15%，克林霉素4%-7%机理：直接刺激、肠道菌群失调 注意：假膜性肠炎艰难梭菌大量繁殖产生外毒素所致 口服发生率比静脉给药者高3-4倍，可用口服甲硝唑治疗 过敏反响：皮疹、药物热 林可霉素大剂量及快速静脉给药可引起血压下降及心电图变化，故不可静脉推注,第二十六页，共六十五页。,氟喹诺酮类沙星类近年来较广泛应用的人工合成抗菌药不良反响发生率约10%有报道高达13.8%主要不良反响：消化系统及神经系统反响，其发生率各报道差异大 消化系统：4.3%-20.0%神经系统：2.0%-16%其它不良反响：造血系统：粒细胞缺乏、血小板减少、全血减少泌尿系统：血尿、肾功能损害过敏反响：皮疹、哮喘、急性喉头水肿、过敏性 休克光敏反响、软骨损伤及肌腱炎,第二十七页，共六十五页。,氟喹诺酮类药物治疗1191例感染性不良反响发生率 自温州医学院报,第二十八页，共六十五页。,喹诺酮类药物不良反响 朱燕药物流行病学杂志2004.13(6)333喹诺酮类药物不良反响发生率依次为：消化系统变态反响神经系统循环系统泌尿系统肝脏毒性特殊不良反响,第二十九页，共六十五页。,甲磺酸左氧氟沙星利复星致全血细胞减少1例 中国新药杂志2004(9)用法用量：0.2 tid 口服 服药2d 出现皮疹，停药1d消退，2天后病人自服利复星0.2,tid,皮疹再次出现，发热39.5全血减少：WBC 1.2109L-1 中性粒细胞 0.49109L-1 RBC 3.041012L-1 Hb 104gL-1 红细胞正细胞正色素性 PLt 89109L-1停药及对症治疗，2d后各种血细胞数上升，8d后完全恢复,第三十页，共六十五页。,喹诺酮类药物不良反响 周莜青等国外医学抗生素分册 2004.12)“解放军全军药品不良反响监察中心数据库资料：喹诺酮类药物不良反响报告共452例。其中严重不良反响68例，包括：严重皮疹(45.5%)肝损害(7.4%)心血管病症(20.6%)肾损害(5.9%)中枢神经系统病症(19.1%)头痛(4.0%)消化系统病症(13.2%)过敏性休克(2.9%)高热(11.8%)听力下降1.5%),第三十一页，共六十五页。,氟喹诺酮类主要不良反响发生机制1.胃肠道反响：口服制剂较常见，与其结构无明显关系2.中枢神经系统反响：直接作用 与GABA受体结合导致中枢神经系统兴奋3.过敏反响后述4.肝肾损害：肝损害主要为谷草转氨酶、谷丙转氨酶、碱性磷酸酶和乳酸脱氢酶升高，其机制尚不清楚 肾损害主要表现：血清肌酐及尿素氮升高，间质性肾炎，急性肾功能不全过敏或直接损害 血尿-结晶性血尿点滴速度与剂量有关或尿PH7时易发生，用药时宜多喝水,第三十二页，共六十五页。,磺胺类、甲氧苄啶TMP及呋喃类全身应用的磺胺：变态反响：最常见皮疹。严重者可发生渗出性多形红斑，剥脱性皮炎。一般在用药后7-10d内出现 造血系统：1.粒细胞减少或缺乏症、血小板减少症，偶可发生再生障碍性贫血2.溶血性贫血及血红蛋白尿、G6PD缺乏者易发生,第三十三页，共六十五页。,肝、肾损害：黄疸、肝功能减退、严重者急性肝坏死 结晶尿、血尿、管型尿。结晶尿、血尿与磺胺溶解度有关 疗程长或剂量大时应与碳酸氢钠同服并多喝水 其它：胃肠道病症恶心、呕吐、胃纳差等、中枢神经系统病症精神错乱、定向障碍、幻觉、欣快感等,第三十四页，共六十五页。,甲氧苄啶 常与磺胺制成复合制剂；近年也有与头孢氨苄或头孢羧氨苄制成的复方制剂。用药前应注意各组份的不良反响常见不良反响：胃肠道反响：恶心、呕吐、食欲不振 过敏反响：搔痒、皮疹、偶见渗出性多形红斑 血液系统：白细胞减少、血小板减少、正性血红细胞性贫血,第三十五页，共六十五页。,机理：TMP(-)二氢叶酸复原酶二氢叶酸 四氢叶酸 供1C单位 DNA合成 抑制二氢叶酸复原酶，致四氢叶酸缺乏，可用叶酸制剂治疗,第三十六页，共六十五页。,呋喃类：供全身应用呋喃坦丁、呋喃唑酮胃肠道反响：恶心、呕吐、胃纳差、腹泻过敏反响：皮疹、药热、嗜酸性粒细胞增加、粒细胞减少等中枢神经系统反响：头痛、头晕、嗜睡、眼球震颤等,第三十七页，共六十五页。,间质性肺炎及肺纤维化：主要见于长期应用呋喃坦叮者6个月 或以上戒酒硫样反响：服药期间饮酒或含酒精饮料可出现呋喃唑酮多发性神经炎：肾功能减退或长期服用呋喃类药物者发生急性溶血性贫血：1个月内新生儿，妊娠妇哺乳妇均可因胎儿或新生儿酶系发育未全而发生溶血性贫血，G6PD缺乏者尤易发生,第三十八页，共六十五页。,甲硝唑与替硝唑本类药物对厌氧菌由强大的杀菌力，为治疗原虫及厌氧菌干扰的重要选用药物胃肠道反响：恶心、呕吐、食欲减退、腹泻、口腔金属味，甲硝唑比替硝唑多见过敏反响：皮疹、荨麻疹及血管神经性水肿，偶见粒细胞减少神经系统反响：头晕、头痛、共济失调，甲硝唑用量300mg/kg/d时可引起癫痫大发作及周围神经病变肢端麻木、感觉异常,第三十九页，共六十五页。,抗菌药物变态反响发生机理：变态反响是抗菌药物最常见的不良反响之一，几乎每种抗菌药都可以发生，仅轻重差异机理：在接触药物药物半抗原 产生各型抗体 全抗原 致敏 体内蛋白 致敏淋巴细胞偶体外 各型变态反响,第四十页，共六十五页。,各型变态反响发生机制,第四十一页，共六十五页。,第四十二页，共六十五页。,173例药疹可疑致敏药物的分类 摘自栾红等药物不良反响杂志2002.4(5).299,第四十三页，共六十五页。,173例药疹临床分型及其他病症情