【若风制作】药效学(2012.8五年本).pptx

药物效应动力学,3章,Chapter three pharmacodynamics,药效学：研究药物对机体的作用及作用机制,第一页，共四十二页。,第一节 药物的根本作用第二节 药物剂量与效应关系第三节 药物的作用机制第四节 药物与受体,教学内容,第二页，共四十二页。,第一节 药物的根本作用,药理作用与药理效应药物作用的结果,第三页，共四十二页。,一、药物作用与药理效应,(Drug action&Pharmacological effect),1.药物作用 是指药物与机体细胞靶位反响的过程2.药理效应 是指药物与机体细胞靶位反响过程的结果,一概念,第四页，共四十二页。,一、药物作用与药理效应,二药物作用的特点,1.特异性 是指药物具有的与机体细胞靶位的特定受体相 结合的特性。与化构、电荷、分子大小有关。2.选择性 在治疗剂量时，药物吸收入血后分布于全身，常常只选择性地对某一个或几个器官组织产生明显 作用，而对其它器官、组织不发生作用，称为选择 性作用(selective action)。是产生副作用的根底。,第五页，共四十二页。,例：阿托品特异性与选择性,(Specificity&Selectivity,阿托品特异性阻断多种组织器官上的M-R,GlandsEyeSmooth muscleHeartCNS,抑制分泌瞳孔括约肌松弛平滑肌松弛兴奋心脏兴奋中枢,口干扩瞳解痉心率加快延髓兴奋,一、药物作用与药理效应,第六页，共四十二页。,四药物作用的根本方式：,一、药物作用与药理效应,药物作用于器官组织的靶位后所产生的效应为直接作用。,指由药物的某种作用而引发的另一作用，常常通过神经反射或体液调节引起。,2.间接作用indirect action)继发作用(secondary action,1.直接作用direct action,三药理效应的根本表现,1.兴奋(excitation)：使机体器官组织功能提高的作用 2.抑制(inhibition)：使机体器官组织功能降低的作用,第七页，共四十二页。,五药物作用的主要类型,一、药物作用与药理效应,1.局部作用(local action)指药物在用药部位产生的作用。2.全身作用(systemic action)指药物自用药部位吸收入血后分布到全身而产生 的作用。,第八页，共四十二页。,作用结果,二、药物作用的结果,(Therapeutic Effects and Adverse Reactions),治疗效果对机体有利符合用药目的,不良反响 对机体不利不符合用药目的,对因治疗对症治疗补充(替代)治疗,副反应毒性反应后遗效应停药反应变态反应特异质反应,第九页，共四十二页。,二、药物作用的结果,一治疗效果疗效,辨证施治,对因治疗治本,对症治疗治标,消除致病因子,改善疾病病症,补充治疗替代,休克、惊厥、心衰、心脏骤停时,补充缺乏物质,第十页，共四十二页。,二不良反响Adverse reaction,特点：固有、可预知、随用药目的而改变。例：阿托品,因自身选择性低，使药物在治疗剂量下，出现与用药目的无关、并给病人带来不适的反响。,1.副反响side reaction,凡不符合用药目的并给病人带来不适或痛苦的有害反响。,二、药物作用的两重性,第十一页，共四十二页。,分类,急性毒性(Acute toxicity)，LD50 损害循环、呼吸、消化、神经S 慢性毒性(Chronic toxicity)损害肝、肾、骨髓、内分泌三致反响：致癌(Carcinogenesis)致畸(Teratogenesis)致突变(Mutagenesis),2.毒性反响toxic reaction,二不良反响,药物用量过大或用药时间过长对机体产生的危害性反响。,第十二页，共四十二页。,3.后遗效应residual effect,例:苯巴比妥催眠 次晨头晕、困倦 长期用糖皮质激素肾上腺皮质功能低下，持续数月。,二不良反响,血药浓度降至阈浓度以下时残存的药理效应。,第十三页，共四十二页。,例：长期服用可乐定停药次日血压即急剧升高,二不良反响,特点：与剂量有关、与药物固有作用有关、药理性拮抗药 有效。例：遗传性G-6-PD 缺乏调控G-6-PD的基因突变者在有诱因:蚕豆;氧化药物:解热镇痛药、磺胺药、硝基呋喃类、伯氨喹、维生素K、对氨基水杨酸等;感染时，可至溶血，无根治方法。,4.停药反响with drawal reaction 反跳反响(Rebound reaction),5.特异质反响idiosyncrasy,长期用药突然停药后原有疾病病症加剧。,特殊异常体质病人对某种药物的反响性异常增高。,第十四页，共四十二页。,6.变态反响allergic reaction 过敏反响hypersensitive reaction,二不良反响,特点,致敏物半抗原可为药物 代谢产物 杂质 与剂量无关与原有效应无关药理性拮抗药无效仅见于少数特异质病人试敏,青霉素,第十五页，共四十二页。,7.药源性疾病drug induced disease难以恢复的 不良反响链霉素,第十六页，共四十二页。,第二节 药物剂量与效应 Dose-effect relationship,第十七页，共四十二页。,量效关系,量反响量效关系单一对象药理效应用数量分级表示,质反响量效关系群体对象药理效应用全或无、阳性或阴性表示,药理效应与剂量在一定范围内成比例关系,一、量效关系,Dose-effect relationship,第十八页，共四十二页。,量效曲线,以剂量或浓度为横坐标效应强度为纵坐标作图,质反响量效曲线,量反响量效曲线,二、量效曲线 Dose-effect curve,一量反响量效曲线及其特定位点,1.量反响量效曲线,第十九页，共四十二页。,2.量反响量效曲线的特定位点,第二十页，共四十二页。,1最小有效量或最低有效浓度阈剂量、阈浓度2最大效应或效能 maximal effect，Emax 随着 剂量或浓度的增加，效应也增加，当效应增加到 一定程度后，假设继续增加药物浓度或剂量而其效 应不再继续增强，这一药理效应的极限称为最大 效应，也称效能 efficacy。3效价强度 potency 是指能引起等效反响一 般采用 50 效应量的相对浓度或剂量，其值 越小那么强度越大。,2.量反响量效曲线特定位点,一量反响量效曲线及其特定位点,第二十一页，共四十二页。,二、量效曲线,二质反响量效曲线及其特定位点,1.质反响量效曲线,第二十二页，共四十二页。,2.质反响量效曲线的特定位点,第二十三页，共四十二页。,1半数有效量ED50：能一起50%的实验动物 有效的药物剂量。2半数致死量LD50：能一起50%的实验动物 死亡的药物剂量。3治疗指数(Therapeutic Index)：LD50/ED50 平安性评价指标，但不完全可靠4平安范围(Safety range):ED95和TD5之间的范围。平安性评价指标,2.质反响量效曲线特定位点：,二质反响量效曲线及其特定位点,第二十四页，共四十二页。,第三节 药物作用机制 Mechanisms of Drug Action,1.改变理化条件抗酸药、甘露醇2.影响细胞物质代谢铁、胰岛素3.影响生理物质转运利尿药 递质释放麻黄碱 激素分泌硫脲类药物4.改变酶的活性新斯的明5.影响细胞膜离子通透性Ca通道阻滞药6.影响核酸代谢喹诺酮7.特异性作用消毒防腐药8.作用于受体第四节,第二十五页，共四十二页。,第四节 药物与受体 Drug and Receptor,第二十六页，共四十二页。,一、受体及其特性,灵敏性浓度特异性化构饱和性数目竞争性拮抗可逆性解离多样性亚型,一受体,配体及其分类,二受体特性,能与受体特异性结合的微量化学物质,1.内源性：神经递质、激素自体活性物质2.外源性：药物,是一类介导细胞信号转导的大分子功能蛋白质，能识别周围环境中的某种微量化学物质，先与之结合，然后通过中介的信息放大系统，触发后续的生理反响或药理效应。,第二十七页，共四十二页。,第二十八页，共四十二页。,二、受体与药物的相互作用,受体理论占领学说1926,受体只有与药物结合才被激活，药物的效应强度与占领受体的数目成正比全部占领那么产生最大效应。,亲和力与药物结合的能力内在活性与药物结合后产生效应的能力 01,受体冲动药亲和力+内在活性1 受体拮抗阻断药亲和力=0,储藏受体,第二十九页，共四十二页。,三、作用于受体的药物分类,一受体冲动药,1.完全冲动药与受体有较强亲和力，又有较强内在活性的药物。=12.局部冲动药与受体有较强亲和力，但内在活性不强的药物。与冲动药并用，可拮抗冲动药的局部效应。1,分类,第三十页，共四十二页。,非竞争性拮抗药与冲动药竞争同一受体，与受体不可逆性结合使冲动药亲和力和内在活性都降低量效曲线右移，效能降低,竞争性拮抗药与冲动药竞争同一受体，与受体可逆性结合。使冲动药亲和力降低，但内在活性不变量效曲线平行右移，效能不变拮抗药+2倍冲动药效应=冲动药效应参加的拮抗药的摩尔浓度的负对数值为拮抗参数 pA2pA2越大，拮抗作用越强。,四、作用于受体的药物分类,特点,二受体拮抗药,第三十一页，共四十二页。,四、作用于受体的药物分类,第三十二页，共四十二页。,五、受体的类型,第三十三页，共四十二页。,五、受体的类型,一G 蛋白耦联受体,由GTP结合调节蛋白组成的受体超家族，可将配体带来的信号传送至效应器蛋白，产生生物效应。,1.G 蛋白耦联受体的种类,生物胺、激素、多肽激素及神经递质的受体,2.G 蛋白耦联受体的结构,1氨基酸单一肽链形成7个-螺旋反复穿过细胞膜 细胞内、外各3环2G蛋白、亚单位组成的三聚体3效应器蛋白酶及某些离子通道),第三十四页，共四十二页。,五、受体的类型,一G 蛋白耦联受体,3.G 蛋白的类型1兴奋性G 蛋白Gs：激活AC cAMP 2抑制性G 蛋白 Gi：抑制AC cAMP 3磷脂酶C型G蛋白Gp：激活磷脂酸肌醇 特异的 PLC 4转导素Gt5Go：在脑内含量最多，参与 Ca及 K 离子通道的调节。,第三十五页，共四十二页。,二配体门控离子通道型受体,五、受体的类型,1.结构1配体结合部位2离子通道由单一肽链往返 4 次穿透细胞膜形成 1 个亚单位，并由 45 个亚单位组成穿透细胞 膜的离子通道。2.种类 N 型乙酰胆碱受体、氨基丁酸 GABA 受体等。,第三十六页，共四十二页。,三酪氨酸蛋白激酶的受体,五、受体的类型,具有酪氨酸蛋白激酶活性,1.结构 1细胞外段：与配体的结合区2中 间 段：跨膜结构3细胞内段：酪氨酸激酶活性区域2.与之结合的配体：胰岛素、胰岛素样生长因子、上皮生长因子、血小板生长因子、淋巴因子。,第三十七页，共四十二页。,四细胞内受体,五其他酶类受体,五、受体的类型,甾体激素、甲状腺激素、维生素 D 及维生素 A 受体是可溶性的 DNA 结合蛋白。,1.细胞浆内受体：甾体激素受体2.细胞核内受体：甲状腺激素受体转录因子,鸟甘酸环化酶,配体：心钠肽,第三十八页，共四十二页。,六、受体的调节,长期应用受体冲动药后，因受体数目减少，使组织或细胞对其敏感性和反响性下降的现象。是产生耐药性的原因。,一受体脱敏(desensitization)受体向下调节(down-regulation),？,第三十九页，共四十二页。,六、受体的调节,二受体增敏(hypersensitization)受体向上调节(up-regulation)。,长期应用受体拮抗药后，因受体数目增多，使组织或细胞对其敏感性和反响性增高的现象。是出现停药反响的原因。,第四十页，共四十二页。,重点掌握 掌握副反响、毒性反响、后遗效应、停药反响、变态反响、特异质反响、效能、效价强度、半数致死量、半数有效量、治疗指数、平安范围、受体、pD2、冲动药、拮抗药、受体增敏向上调节、受体脱敏向下调节的概念,第四十一页，共四十二页。,内容总结,药物效应动力学。药效学：研究药物对机体的作用及作用机制。是指药物具有的与机体细胞靶位的特定受体相。药物作用于器官