TJ1528大鼠静脉重复给药90天毒性试验-胡金芳.pptx

TJ1528大鼠静脉注射重复给药3个月毒性试验研究,天津药物研究院新药评价有限责任公司胡金芳,第一页，共二十一页。,汇报目录,7,第二页，共二十一页。,试验背景,根本原那么：成分清晰纯洁度高疗效有充分证据毒副作用明确,中药注射剂,特点：成分复杂未知水中不稳定和不溶性微粒问题：局部栓塞性损伤和坏死，如肉芽肿、微血管阻塞、炎症反响等临床使用环节问题多：发烧用清开灵，感冒用双黄连，心血管疾病用香丹针过敏原多疗效不确切不良反响事件多,注射剂,第三页，共二十一页。,9月CFDA要求召回喜炎平、红花注射液，全国停用。10月8日，中办、国办印发?关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见?，其中第十一条，第二十五条，让中药注射液的平安性问题再次成为热议焦点。十一严格药品注射剂审评审批。严格控制口服制剂改注射制剂，口服制剂能够满足临床需求的，不批准注射制剂上市。严格控制肌肉注射制剂改静脉注射制剂，肌肉注射制剂能够满足临床需求的，不批准静脉注射制剂上市。大容量注射剂、小容量注射剂、注射用无菌粉针之间互改剂型的申请，无明显临床优势的不予批准。二十五开展药品注射剂再评价。根据药品科学进步情况，对已上市药品注射剂进行再评价，力争用5至10年左右时间根本完成。上市许可持有人须将批准上市时的研究情况、上市后持续研究情况等进行综合分析，开展产品成份、作用机理和临床疗效研究，评估其平安性、有效性和质量可控性。通过再评价的，享受仿制药质量和疗效一致性评价的相关鼓励政策。,第四页，共二十一页。,试验背景-中药注射剂,第五页，共二十一页。,中药注射剂-临床前再评价,中药注射剂突破了传统剂型，直接进入体循环，较传统剂型，风险明显加大；传统用药经验对注射剂处方组成配伍及配比的指导作用有限，需要通过充分研究说明其平安性、有效性，保证其质量可控性。,第六页，共二十一页。,背景信息-中药注射剂TJ1528,成分：红花、赤芍、川芎、丹参、当归等中药材的提取物成方依据：以血府逐瘀汤为根底，在“菌毒炎并治的理论指导下，根据“三证三法辨证原那么研制。成效：活血化瘀，疏通经络、溃散毒邪临床适应症：脓毒症/因感染诱发的全身炎症反响综合征SIRS临床疗效：大样本量多中心临床研究和Meta分析结果说明，在常规综合治疗根底上，联合使用TJ1528，能够降低脓毒症患者28天病死率、并发症发生率及平均住院天数，有效改善患者全身炎症反响、凝血功能以及APACHE II评分等临床指标，保护器官功能，显著提高临床治疗有效率。临床不良反响：偶见皮肤红痒感，停药后消失；未见严重不良反响,第七页，共二十一页。,中药注射剂-临床前再评价,平安性评价研究工程1、平安药理试验，合并于非啮齿动物重复给药毒性试验中2、单次给药毒性试验3、重复给药毒性试验4、过敏、刺激和溶血试验：过敏试验应进行全身主动、被动过敏试验，刺激试验结合在长毒试验中进行。,均应采用啮齿类、非啮齿类两种动物,第八页，共二十一页。,TJ1528非临床平安性评价指标的设计关注点,第九页，共二十一页。,大鼠重复给药毒性试验-试验方法,实验动物:SD大鼠，SPF级，雌雄各半，4-5周龄。给药途径:静脉缓慢推注给药体积：6ml/kg给药周期:每天给药1次，连续静脉注射给药3个月，停药恢复观察30天。试验剂量设计,第十页，共二十一页。,大鼠重复给药毒性试验-试验方法,检查指标：临床观察：除外观体征、行为活动、腺体分泌、呼吸等，同时观察供试品对大鼠的刺激和过敏病症；体重、进食量检查；尿液生化检查；血液学、凝血功能检查：根据药物具有活血化瘀的特点，增加TT、FIB-C检查；血清生化、血清电解质检查；大体剖检、脏器重量及系数检查；组织病理学检查。,第十一页，共二十一页。,大鼠重复给药毒性试验-试验结果,一般观察：给药期间尿液色黄，停药后尿液颜色即恢复正常，从药物性状和临床表现推测，黄色尿液为供试品排泄的结果，非药物毒性。其余大鼠精神状态、外观体征、给药部位、行为活动、腺体分泌、呼吸等无异常表现。但由于该药物具有明显的活血化瘀作用，所以在给药后按压止血时间要有所延长。,第十二页，共二十一页。,大鼠重复给药毒性试验-试验结果,刺激反响检查结果：给药部位未见红、肿、溃烂、硬痂等刺激病症；组织病理学检查未见明显异常体重、进食量检查：均未见与药物相关性异常变化。尿液生化检查：均未见与药物相关性异常变化。血液生化、电解质检查：均未见与药物相关性异常变化。血液学、凝血功能检查：白系：WBC，N%、M%，L%红系：RBC、HGB、HCT、MCV、MCH、MCHC；Ret%凝血功能：PLT,第十三页，共二十一页。,大鼠重复给药毒性试验-试验结果,大体剖检、脏器重量及系数检查：脾脏重量及系数，存在量效关系；停药后能根本恢复正常。给药期结束及恢复期结束肝脏、脾脏脑系数变化表g/g脑重,第十四页，共二十一页。,大鼠重复给药毒性试验-试验结果,组织病理学检查：肝、脾、淋巴结中的巨噬细胞吞噬棕黄色物质，高、中剂量组，具有剂量相关性；恢复期结束检查时病变有所减轻甚至消失；低剂量组脾、淋巴结中的巨噬细胞吞噬棕黄色物质；停药恢复1个月检查，上述病变有所减轻甚至消失 肾小管上皮细胞内有棕黄色物质沉积停药恢复1个月检查，上述病变有所减轻甚至消失,供试品为棕黄色澄明液体巨噬细胞强大的吞噬能力，可以直接识别和黏附异物，并将其吞噬上述病症为：机体免疫系统防御功能的表达,肾脏代谢后在肾小管上沉积所致,第十五页，共二十一页。,大鼠重复给药毒性试验-试验结果,组织病理学检查：,肝：肝血窦中枯否氏细胞吞噬棕黄色物质,脾：红髓中局部巨噬细胞轻度增大并吞噬棕黄色物质,第十六页，共二十一页。,大鼠重复给药毒性试验-试验结果,组织病理学检查：,淋巴结：巨噬细胞轻度增生，少量吞噬棕黄色物质,肾：局部肾小管上皮细胞内有棕黄色物质沉积,第十七页，共二十一页。,大鼠重复给药90天毒性试验-实验结论,除大鼠尿液色黄外，大鼠精神状态、外观体征、行为活动、腺体分泌、呼吸等无异常表现；过敏、刺激检查结果阴性；高剂量组Ret%升高，RBC、HGB、HCT、MCV、MCH、MCHC、PLT指标降低，均可能与本品自身具有活血化瘀药理作用有关。高剂量组N%、M%指标升高，WBC、L%指标降低，脾脏重量或系数升高，肝、脾、淋巴结中见巨噬细胞吞噬棕黄色物质，可能与本品自身具有免疫调节药理作用有关；上述病症可能是药物自身药理作用所致；活血化瘀和免疫调节是脓毒症治疗的根本原那么。结合多年临床用药的ADR报道情况，综合考虑该药物临床风险较低、可接受。NOVEL为中剂量9g生药/kg，为临床拟用剂量0.71g生药/kg的12.7倍，本实验结果提示TJ1528临床大剂量长期使用中应监控血液学指标。,第十八页，共二十一页。,毒性研究结果讨论,大鼠及食蟹猴长期毒性试验，两种属均出现尿液颜色加深；血液学中红细胞系轻微减少，白细胞总数不变的情况下其比例分类出现N、L比例倒置的情况；组织病理学及脏器重量检查也表现出相近的毒性反响，主要影响动物肝脏及脾脏；故认为TJ1528在大鼠及食蟹猴长期毒性试验中未出现相悖的毒性反响。,第十九页，共二十一页。,敬请各位专家指导谢谢！,第二十页，共二十一页。,内容总结,TJ1528大鼠静脉注射重复给药3个月毒性试验研究。成方依据：以血府逐瘀汤为根底，在“菌毒炎并治的理论指导下，根据“三证三法辨证原那么研制。1、平安药理试验，合并于非啮齿动物重复给药毒性试验中。大鼠重复给药毒性试验-试验方法。给药途径:静脉缓慢推注。16/16。大鼠重复给药毒性试验-试验结果。给药期结束及恢复期结束肝脏、脾脏脑系数变化表g/g脑重。谢谢,第二十一页，共二十一页。,