Rasmussen脑炎.ppt

Rasmussen脑炎的临床、病理及治疗进展,第一页，共四十三页。,The 2005 European consensus remains the accepted guideline for evaluative criteria,Rasmussens encephalitis:clinical features,pathobiology,and treatment advances.Lancet Neurol 2022;13:195205,第二页，共四十三页。,Rasmussen脑炎RE临床特点,a progressive diseasedrug-resistant focal epilepsyprogressive hemiplegia偏瘫cognitive declinewith unihemispheric单侧半球 brain atrophy,第三页，共四十三页。,流行病学,主要见于儿童，平均发病年龄6岁，婴幼儿到青年均可见German：2-4 cases per 10 million people aged 18 years and younger per yearUK:an incidence of 1-7 per 10 million people aged 16 years and younger per year性别、地理位置、种族等未见明显差异,第四页，共四十三页。,Three disease stages RE,Prodromal stage:Non-specific,low seizure frequency,and mild hemiplegiaAcute stage:Frequent seizures,often epilepsia partialis continuaEPC;progressive hemiparesis,hemianopia偏盲,cognitive deterioration,and aphasia失语(if dominant hemisphere affected)Residual stage:Permanent and stable neurological deficits and continuing seizures,第五页，共四十三页。,第六页，共四十三页。,典型Rasmussen脑炎各期临床表现,前驱期：缓慢起病，癫痫多为局部性发作，伴有轻度偏瘫急性期：癫痫发作频繁，常伴随局部性癫痫持续状态EPC约占50%，药物难以控制。病程中不同的局部性发作形式出现不同的皮层区受影响，约1年后出现进展性偏瘫、偏盲、认知功能倒退和失语影响到优势半球时后遗症期：相对静止，遗留永久神经功能缺失，包括精神病症和智力减退等，大脑半球进行性萎缩。难以控制的癫痫发作,第七页，共四十三页。,RE其他临床特点,局部RE有不同表现，青少年或成年期起病的RE约占总发病率的10%，临床进展更慢，神经功能缺失较儿童轻，更倾向于颞叶癫痫的特点绝大局部为单侧半球受累表现，有的表现为半侧手足徐动症或半侧肌张力不全；极少表现为双侧半球受累目前仍被争议，只有2例报告有双侧半球受累的组织学依据目前尚没有RE半球切除术后对侧半球受累的报道另有少局部RE早期无明显癫痫发作或延迟发作，单侧半球进展性受累-癫痫,并非RE不可防止的结果？,第八页，共四十三页。,RE影像学特点,颅脑影像学检查早期可正常急性期：MRI显示单侧半球萎缩，常由颞叶岛盖开始，同时有颞角萎缩，侧裂扩大。MRI的特征性表现是一侧半球萎缩，表现为脑回和侧脑室扩大，脑白质高信号异常，皮质高信号，基底核尾状核头部轻、重度萎缩皮质萎缩通常在额岛叶进行性开展，最先受累的部位常常最严重。最初的异常是额叶、岛叶、额岛叶、额颞岛叶、顶颞岛叶和额顶一枕岛叶。,第九页，共四十三页。,第十页，共四十三页。,第十一页，共四十三页。,脑电图特点,非特异性，广泛异常背景活动多为不规那么慢涉及低电压不对称波，占8990，可见多灶或孤立性棘波，睡眠期呈非对称分布。开始正常的EEG,癫痫发作几个月后受损半球可出现持续存在高幅活动波，EPC不一定会伴随可观察到的发作期图形。,第十二页，共四十三页。,RE脑电图特点,健侧半球出现独立的间期放电异常，25%的病人在癫痫发作开始6个月后出现，62%的病人在3-5年后出现，对侧的异常放电与认知功能下降相关，可以作为一个标志。但并不提示双侧病变,第十三页，共四十三页。,第十四页，共四十三页。,诊断,A European consensus panel proposed formal diagnostic criteria for Rasmussens encephalitis in 2005随着免疫抑制治疗的开展，自然病程进展减慢，尤其是MRI大脑半球萎缩进展减缓，带来临床诊断困难,第十五页，共四十三页。,Diagnostic criteria-Part A(all three),第十六页，共四十三页。,诊断标准-Part A,需同时满足如下3点：1.临床特点：局灶性癫痫伴或不伴EPC，单侧皮层功能缺失2.脑电图：单侧半球背景变慢，伴或不伴痫样放电，同时为单侧起始的癫痫发作3.MRI：单侧半球局灶性皮层萎缩伴至少具备以下之一：1灰质或白质T2/FLAIR高信号2同侧尾状核头高信号或萎缩,第十七页，共四十三页。,Diagnostic criteria-Part B,第十八页，共四十三页。,Diagnostic criteria-Part B,至少满足以下条件2条：1.临床特点：EPC或进展性*单侧皮层功能缺失2.MRI：进展性*单侧局灶皮层萎缩3.组织病理：小胶质细胞、活化T细胞浸润或反响性星型胶质增生不是必须存在；如有大量的巨噬细胞、B细胞、浆细胞或病毒包涵体形成作为排 Rasmussen脑炎诊断的依据,第十九页，共四十三页。,鉴别诊断一,第二十页，共四十三页。,鉴别诊断二,第二十一页，共四十三页。,RE自然病程和免疫抑制治疗的预期影响,With the advent of immunotherapy,the natural clinical course seems to be changing.The rate of motor function and hemispheric volume loss is slowed,第二十二页，共四十三页。,RE病理改变,The characteristic histopathological hallmarks of Rasmussens encephalitis are cortical inflammation皮层炎症,neuronal loss神经元丧失,and gliosis胶质增生 confined to one cerebralhemisphere一侧半球,第二十三页，共四十三页。,病理,一侧半球多灶炎症，进行性小胶质细胞增生和淋巴细胞浸润在血管周形成血管套,神经元死亡和嗜神经现象是最常见的病理特征晚期主要表现为皮层空洞形成，大量星型胶质增生及神经元的丧失大脑所有部位均可累及，最常见为额-岛叶，枕叶皮层相对累及较少,第二十四页，共四十三页。,A：MAP2神经元在右侧丧失；B皮层神经元丧失，退行性改变；C同区域GFAP染色显示AST活化；D皮层神经元严重丧失；E、AST增生纤维化,第二十五页，共四十三页。,F.anti-HLA-DR染色显示小胶质细胞结节形成.(G)CD68+显示皮层小胶质细胞的活化；(H)CD8+细胞毒性T细胞在皮层浸润.Higher magnifications of this section in(I)and(J)show appositions of cytotoxic T cells to neurons(arrows).(K)shows granzyme B-positive granules in close apposition to a neuron,第二十六页，共四十三页。,RE发病机制,手术脑组织切片显示2种病理改变：1.与局灶皮层发育不良和结节性硬化相关2.炎症改变与FCD2b型损害相关，损害周围的皮层被累及Rusmussen脑炎是起始于发育不良的局灶皮层的炎症FCD是因？还是有些病例存在FCD而合并有炎症还是FCD与RE共存？,第二十七页，共四十三页。,发病机制神经免疫介导,自身抗体介导T细胞毒性介导小胶质细胞活化介导炎性因子基因的表达,第二十八页，共四十三页。,神经免疫机制自身抗体介导,antibody-mediated CNS degeneration GluR3 antibodies，alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor乙酰胆碱烟碱受体or Munc-18-1,Antibodies to LGI1,AMPA receptors,and GABA-B，NMDA receptor antibodies只有少数病人可偶尔检测到，可能为病理继发改变，而非始发病因血浆置换治疗的获益不可预料自身抗体在发病机制中的作用不明,第二十九页，共四十三页。,神经免疫机制T细胞毒性介导,浸润T细胞为CD8阳性，10%granzyme B+细胞毒性T细胞攻击神经元和星型胶质细胞-推测2类细胞外表表达自身抗原？抗原的鉴定仍未知另一机制可能为T细胞识别病原感染的神经元或星型胶质细胞的外来抗原而攻击-解释单侧病变可能病原学：EB病毒、巨细胞病毒，单疱病毒和肠道病毒等，但未能证明哪种病毒为其病因,第三十页，共四十三页。,小胶质细胞活化介导的退行性改变,小胶质细胞活化为Rusmussen脑炎病理特征之一通常在T细胞浸润和皮层损害进展期通过释放前炎性因子参与痫性发作的诱导参与补体介导的突触剥离-增加神经网络兴奋性同时星型胶质细胞AST活化，但后期也存在AST丧失，可能与细胞毒性T细胞作用相关,第三十一页，共四十三页。,炎性因子基因的表达,Interferon-,CCL5,CCL22,CCL23,CXCL9,CXCL10,and Fas ligand were expressed at higher levels in the Rasmussens encephalitis与辅助性、诱导性、记忆性和效应性T细胞作用相关还包含特殊细胞因子基因，募集T细胞到炎症部位,第三十二页，共四十三页。,治疗,SeizuresDirected against the primary processSurgery,第三十三页，共四十三页。,Antiepileptic drugs,Limited effect on seizures and disease progressionEPC tends to be refractory to antiepileptic drugsAim to protect the patient from the most severe seizures,namely bilateral convulsive seizures,rather than to achieve seizure freedom.achieve optimum seizure control with the fewest side effects肉毒素局部注射-减轻痉挛，改善四肢功能其他短期集中免疫干预：激素、成份输血、利妥昔，短期减少发作,第三十四页，共四十三页。,Immunosuppressive orimmunomodulatory treatments,Long-term corticosteroidsIntravenous immunoglobulinsPlasmapheresis血浆置换 or protein A immunoabsorption免疫吸附T-cell inactivating drugs Tacrolimus他克莫司 and azathioprine硫唑嘌呤,第三十五页，共四十三页。,Proposed Stra