NSAID与胃肠道损伤(2012版).pptx

非甾体类抗炎药与胃肠损害,广东省中医院消化内科 黄穗平 教授,1,第一页，共九十二页。,NSAID的概念,非甾体抗炎药NSAID具有解热、镇痛和抗炎作用，因其甾化学结构上不含有甾体，与肾上腺皮质不同，故称非甾体抗炎药。治疗急、慢性风湿性疾病的常用药。仅次于抗菌素、维生素的第三大类药,OCOCH3,COOH,2,第二页，共九十二页。,NSAID的历史,1853年 法国化学家戈尔哈特提取出乙酸 水杨酸 1899年 拜尔公司以“阿斯匹林为商标出售乙酰水杨酸制剂1964年 推出首款非甾体抗炎药NSAIDs“布洛芬。1971年 科学家范尼John Vane提出作用机理在于阻止环氧酶的 产生，从而抑制前列腺素的产生。并由此荣获诺贝尔奖。1989-1990尼德尔曼博士提出存在着两种形式的环氧酶，即COX-1和COX-2。COX-1被认为是“起积极作用的酶，可促使胃壁膜和血液的细胞维持正常功能。而COX-2会对炎症的刺激作出反响，加重炎症。,3,第三页，共九十二页。,NSAID药物,甲酸类：乙酰水杨酸 阿司匹林乙酸类：吲哚美辛消炎痛、舒林酸、阿西美辛丙酸类：布洛芬、萘普生苯乙酸类：双氯芬酸双氯灭痛昔康类：吡罗昔康炎痛喜康非酸类：尼美舒利COX-2抑制剂：塞来昔布、罗非昔布,4,第四页，共九十二页。,常用非甾体类抗炎药,5,第五页，共九十二页。,常用非甾体类抗风湿药,6,第六页，共九十二页。,NSAID的临床应用,世界上最常用的药物-每天全世界有约3千万人使用-每年的处方量达5亿临床应用广泛-肌肉-骨骼疼痛-风湿性疾病-感冒、头痛-心、脑血管病预防-大肠癌预防,NSAID用量正在增加-非处方药的增加-人口老龄化-对于其它疾病作用的认识药物副反响较多-占住院总数5%-7%-NSAID占其中的30%,7,第七页，共九十二页。,NSAID的副反响,胃肠道粘膜肾脏毒性心血管系统肝脏毒性其他:皮疹、哮喘,8,第八页，共九十二页。,死亡人数,Singh G and Ramey D.Jrheum,1998,25(suppl),8-16,美国NSAIDs相关胃肠黏膜损伤而死亡人数每年达16,500,子宫颈肿瘤,哮喘,恶 性黑素瘤,NSAIDs胃肠道损伤,白血病,糖尿病,AIDS,9,第九页，共九十二页。,中山一院NSAIDs使用者胃肠粘膜损伤发生率,118例内镜下粘膜正常62 53%胃十二指肠损伤56 47%溃疡16 14%球部7胃6 复合3 糜烂4033%球部6胃30复合4,10,第十页，共九十二页。,病症例数黏膜损伤%溃疡糜烂有病症6631471120无病症 52 2854523总计 11856,自主病症与内镜下粘膜损伤的关系,NSAID相关性胃肠黏膜损伤与病症不相关,11,第十一页，共九十二页。,NSAID引起的胃十二指肠损害,疾病相对危险度ORPUGUDU34出血3.09穿孔5.93死亡并发症相关7.62,Sung et al.J Gastroenterol Hepatol 2000;15:G58-68 Larkal et al.J Clin Gastroenterol 1989;11:158-62 Graham et al.Ann Intern Med 1993;119:257-62 Hawkey.Gastroenterol 2000;119:521-35,12,第十二页，共九十二页。,NSAID与溃疡出血,溃疡出血组 无并发症溃疡组*中山一院胃镜检查连续病例溃疡出血患者与性别、年龄匹配的无并发症溃疡患者比较p0.05陈旻湖，等.新医学 1998,45%,15%,NSAID,无,13,第十三页，共九十二页。,长期服用NSAIDs病人胃、十二指肠损伤发生率,14,第十四页，共九十二页。,NSAID胃肠道黏膜损伤的机制,直接作用胃内酸性环境,非离子化NSAID直接吸收至黏膜上皮细胞内(中性),离子化后导致损伤间接损伤COX途径：抑制环氧合酶,导致前列腺素合成下降LO途径：脂氧酶LO代谢途径被激活，花生四烯酸经 LO代谢途径产生白三烯LTB4和肽白三烯LTC4，LTD4TXA2途径：抑制血栓素A2TXA2合成，抑制血小板凝集,15,第十五页，共九十二页。,NSAID对胃肠道损害的发病机制一,1.COX途径 NSAID通过抑制环氧化酶COX阻断花生四烯酸转化为前列腺素PGs而发挥抗炎作用。PGs在保护胃粘膜方面有重要作用，当PGs生物合成受到抑制时，胃粘膜局部血流减少，修复能力下降，粘膜屏障功能减弱，那么易诱发粘膜病变或促进溃疡复发，其中以普通阿司匹林最为突出。,16,第十六页，共九十二页。,NSAID对胃肠道损害的发病机制二,2.LO途径 由于COX被抑制，脂氧酶LO代谢途径被激活，花生四烯酸经LO代谢途径产生白三烯LTB4和肽白三烯LTC4，LTD4等。LTB4可损伤胃粘膜，还可导致胃粘膜区微循环中性粒细胞大量集聚，形成白细胞血栓，造成局部缺血。肽白三烯LTC4,LTD4等是强平滑肌收缩剂，引起胃粘膜血管收缩局部缺血，刺激XO生成，从而也产生活性氧，造成粘膜损伤。,17,第十七页，共九十二页。,NSAID对胃肠道损害的发病机制三,3.TXA2 NSAID还能通过抑制血栓素A2TXA2合成，抑制血小板凝集，使十二指肠原有的溃疡再次出血，还可促使肠道原有病变，如憩室及血管畸形出血。,18,第十八页，共九十二页。,NSAID对胃肠道损害的发病机制四,4.直接作用局部弱有机酸类NSAID在胃酸的低PH情况下呈非离子型状态，当进入中性环境的胃粘膜细胞便解离成离子型。离子型有机酸类不易跨膜，因此在细胞内聚成高浓度，从而使细胞直接受损。如高浓度的水杨酸离子在细胞中集聚产生局部刺激，是造成胃粘膜损伤的重要原因。,19,第十九页，共九十二页。,花生四烯酸,胃 肠道 肾 血 小 板,发 炎 部 位 巨 噬 细 胞 滑 膜 细 胞 内 皮 细 胞,传统NSAID,前列腺素,前列腺素,COX-2特异性抑制剂的机理,COX-2特异性抑制剂,COX-1(根底性),COX-2(诱导性),*,*,第二十页，共九十二页。,现有的NSAIDs：,发炎、疼痛Pain,inflammation,二十四碳烯酸Arachidonic Acid,环氧化酶Cyclooxygenase,前列腺素Prostaglandins,保护胃肠粘膜Maintaining integrityof Gl mucosa,维持肾脏、血小板正常功能Maintaining normal kidneyAnd platelet functions,抗炎 antiinflammatory镇痛 analgesic胃肠粘膜损伤 Gl damage胃脏损害 kidney damage,(-),21,第二十一页，共九十二页。,NSAID损害的系统作用,NSAID微血管损害 ICAM-1 前列腺素合成中性粒细胞粘附 粘液、外表磷脂 上皮修复微血管缺血 HCO3-分泌 胃粘膜血流量自由基增加粘膜损害,NO,22,第二十二页，共九十二页。,NSAID损害的局部作用,胃内pH2.5非离子化NSAID离子化NSAID 细胞能量代谢及离子转运抑制 细胞膜通透性 H+反弥散粘膜损害,23,第二十三页，共九十二页。,NSAID损害的局部作用,胃内pH2.5非离子化NSAID离子化NSAID 细胞能量代谢及离子转运抑制 细胞膜通透性 H+反弥散粘膜损害,24,第二十四页，共九十二页。,NSAID损害的系统作用,NSAID微血管损害 ICAM-1 前列腺素合成中性粒细胞粘附 粘液、外表磷脂 上皮修复微血管缺血 HCO3-分泌 胃粘膜血流量自由基增加粘膜损害,NO,25,第二十五页，共九十二页。,NSAID胃肠道不良反响的影响因素一,1.年龄：有研究显示，60岁以上患者使用NSAID胃肠道危险性是60岁以下患者的3.4倍,随年龄的增大，26其胃肠道损伤的危险也随之增加。2.消化性溃疡病史：有消化性溃疡病史者应用NSAID并发消化性溃疡的危险性比无溃疡病史者大。,26,第二十六页，共九十二页。,NSAID胃肠道不良反响的影响因素二,3.药物种类：不同的NSAID在治疗剂量下，对胃肠道损伤的危险程度有很大不同，常规剂量下，布洛芬毒性最小，假设以布洛芬胃肠道毒性为1，其它依次为：双氯芬酸2.3，双氟芬酸3.5，阿司匹林4.8，舒林酸6.0，萘普生7.0，吲哚美辛8.0，炎爽痛11.7。,27,第二十七页，共九十二页。,NSAID胃肠道不良反响的影响因素三,4.其它：合用其它易致溃疡的药物如糖皮质激素、抗凝血药等，幽门螺杆菌Hp感染，身体健康状况差等均可使NSAID致胃肠道损害反响的危险性增加。,28,第二十八页，共九十二页。,NSAID相关的胃肠道损害,上消化道 小肠 大肠食管炎 溃疡 溃疡粘膜下出血点 狭窄 狭窄糜烂 隔膜 憩室出血或穿孔溃疡(胃十二指肠)肠病？胶原性结肠炎出血(胃十二指肠)IBD复发穿孔,29,第二十九页，共九十二页。,胃肠道不良反响的临床表现(一),1.上消化道：胃最易受侵害，病变主要位于胃窦、幽门前、胃体部。有报道健康人长期服用吲哚美辛，可致胃肠道功能减退，甚至胃粘膜侵蚀性 变性、剥落，严重者可并发出血和穿孔。其它如布洛芬常可致恶心、呕吐，有时可引起胃肠道的隐性出血或大出血。NSAID引起上消化道溃疡的特点是：胃溃疡多于十二指肠溃疡，溃疡常多发，疼痛不明显。,30,第三十页，共九十二页。,胃肠道不良反响的临床表现(二),2.小肠：NSAID对小肠的损害有NSAID肠病、小肠溃疡、穿孔、狭窄，其中NSAID肠病最为常见，它是一种以肠道慢性失血、蛋白丧失低蛋白血症、回肠吸收功能障碍为临床表现的非特异性肠炎。有报道说萘普生对小肠的损伤可达55。在不良反响中，溃疡也是最常出现的损害。,31,第三十一页，共九十二页。,胃肠道不良反响的临床表现(三),3.大肠：NSAID对大肠亦有损害，包括炎症、溃疡、穿孔、狭窄，并能使原有大肠病加重，其中以结肠炎最为常见。其发病机制与NSAID肠病相似，不同之处在于后者与NSAID的肝肠循环无关，细菌的参与可能也是一个主要的因素。有报道保泰松可致直肠炎；长期应用阿司匹林和对乙酰氨基酚合制的栓剂，可发生排便困难和慢性肠梗阻。,32,第三十二页，共九十二页。,食道炎,33,第三十三页，共九十二页。,克罗恩病合并穿孔,34,第三十四页，共九十二页。,小肠溃疡,35,第三十五页，共九十二页。,NSAID溃疡的特点,GUDU 多发性 较大 无痛性不少患者以溃疡出血或穿孔为首发病症,36,第三十六页，共九十二页。,女，63岁，骨性关节炎，服用麦洛昔康2周，无任何消化道不适。内镜下发现胃多发性溃疡、球部溃疡,37,第三十七页，共九十二页。,男，61岁，痛风5年，一直服用布洛芬，其间2次出现黑便。内镜下发现球部溃疡伴血管裸露，给予内镜下止血夹治疗,38,第三十八页，共九十二页。,男，25岁，强直性脊柱炎，服用麦洛昔康2月，无任何消化道不适。内镜下发现DU,39,第三十九页，共九十二页。,低剂量阿斯匹灵的平安性Serrano P,et al.Aliment Pharmacol Ther 2002;16:1945-53,903例心血管病服用低剂量阿斯匹灵的连续病人(75325mg/d)平均随访45个月41例(4.5%)因UGI出血住院,1.2例次/100例/年,40,第四十页，共九十二页。,低剂量阿斯匹灵的平安性,研究阿斯匹灵10mg、81mg及325mg/d的平安性所有患者胃黏膜PG水平比基线降低40%发现3例GU,其中1例为10mg组81mg及325mg组十二指肠黏膜PG也降低40%并可见黏膜损伤,Cryer B,et al.Gastroenterol 1999;117:17-25,超低剂量的阿斯匹灵也不平安,41,第四十一页，共九十二页。,COX-2抑制剂,非选择性COX抑制剂 Aspirin及传统NSAID倾向性COX-2抑制剂 美洛昔康、尼美舒利、萘丁美酮特异性COX-2抑制剂 celecoxib、rofecox