NSAIDs所致消化道粘膜损伤的防治.pptx

第一页，共六十六页。,NSAIDs概述NSAIDs的不良反响消化道防御机制NSAIDs消化道损伤机制NSAIDs所致消化道损伤的防治,第二页，共六十六页。,1898年，德国拜耳公司合成了阿司匹林，标志着NSAIDs时代的开始,中国早期的阿司匹林广告,第三页，共六十六页。,古希腊、罗马用柳树皮叶等1860年 合成水杨酸1898年 合成阿司匹林1950s 保泰松1960s 消炎痛1970s 布洛芬、双氯芬酸、萘普生、炎痛喜康1980s 舒林酸、阿西美辛1990s 萘丁美酮、美洛昔康、尼美舒利、塞来昔布,第四页，共六十六页。,COX非特异性抑制剂：布洛芬、萘普生、吲哚美辛、大剂量阿司匹林、尼美舒利等COX-2倾向性抑制剂：吡罗昔康、美洛昔康、氯诺昔康、依托度酸COX-2特异性抑制剂：依托考昔、塞来昔布、罗非昔布、伐地昔布、帕瑞昔布等COX-1特异性抑制剂：小剂量阿司匹林,第五页，共六十六页。,解热作用镇痛作用消炎作用,创伤/过敏原,细胞膜磷脂,花生四烯酸,内过氧化物,白三烯及相关化合物,前列腺素及其他介质合成与释放,红肿,瘙痒,疼痛,NSAIDs,抑制,第六页，共六十六页。,NSAIDs广泛应用于临床各科室风湿性疾病预防心血管疾病炎性疾病：骨关节炎软组织疾病和运动性损伤止痛,第七页，共六十六页。,NSAIDs概述NSAIDs的不良反响消化道防御机制NSAIDs消化道损伤机制NSAIDs所致消化道损伤的防治,第八页，共六十六页。,消化道不良反响心血管系统不良反响肝脏不良反响泌尿系统不良反响血液系统不良反响神经系统不良反响过敏反响,第九页，共六十六页。,消化道损害的主要病症消化不良上腹疼痛恶心食欲减退消化道损害的主要表现黏膜炎症或糜烂溃疡,第十页，共六十六页。,美国长期服用NSAIDs药物的人群中约25%出现消化性溃疡，其中2-4%的患者发生溃疡穿孔。导致每年约100000人次住院，其中致死病例大于7000例亚太地区14个国家1826例患者的内镜检查中证实：NSAIDs引起的胃肠损害有不同的倾向-长期使用NSAIDs约有37%的患者发现有胃十二指肠病损-同时有24%的患者有明显的溃疡,Lanza FL,Chan FK et al.Am J Gastroenterol.2022 Mar;104(3):728-38.蒋宗滨.非甾体抗炎药不良反响的临床研究.中国疼痛医学杂志.2006 12(4),第十一页，共六十六页。,西班牙26所医院2001年资料，8010例严重消化道事件，死亡率为5.7%尽管上消化道入院率是下消化道的6倍，但死亡率相似，分别为：5.7%和5.3%下消化道损伤更加隐匿、危害更大由NSAIDs引起的死亡率占总体：36.3%,其中90%为60岁以上的老年人在西班牙2001年由NSAIDs引起的消化道事件所致的死亡人数比AIDS所致死亡人数高50%,Angel LANAS et al.Chin J Dig Dis.2006;7(3):127-33.,第十二页，共六十六页。,NSAIDs药物心血管不良反响多发生于COX-2药物2005年APPROVE和APC研究报道了COX-2药物增加心血管不良反响发生概率,第十三页，共六十六页。,有结直肠腺瘤病史的患者预防性长期服用罗非昔布增加发生血管栓塞的累患率,两组间前18个月血管栓塞累患率无明显差异，后18个月罗非昔布组血管栓塞累患率明显高于对照组,Bresalier RS,Sandler RS et al.N Engl J Med 2005;352:1092 102.,第十四页，共六十六页。,塞来昔布增加心血管不良反响概率，并于其用量呈正相关,三组年均发病死于心衰、心肌梗死、休克的死亡率例每1000例每年分别为11.4、7.8、3.4,n=2035,Solomon SD,McMurray JJV et al.N Engl J Med 2005;352:1074 80.,第十五页，共六十六页。,NSAIDs概述NSAIDs的不良反响消化道防御机制NSAIDs消化道损伤机制NSAIDs所致消化道损伤的防治,第十六页，共六十六页。,胃粘液-黏膜屏障,第十七页，共六十六页。,上皮细胞分泌HCO3-,扩散入粘液,中和胃腔中反弥散来的H+,维持胃腔与黏膜间的pH阶差完整的胃上皮细胞膜及细胞间紧密连接构成黏膜上皮屏障充足的胃黏膜血流是维持该屏障的必需条件,第十八页，共六十六页。,黏膜的血运循环和上皮细胞更新胃、十二指肠黏膜的良好血运循环和上皮细胞更新是保持黏膜的完整所必须正常胃、十二指肠黏膜细胞周转很快，3-5天就更新一次在解剖上，胃、十二指肠小弯侧黏膜下血管丛的侧支循环较大弯侧少，如胃角附近的胃肌，尤其是斜肌束特别兴旺，在收缩时容易关闭黏膜下血管，使该处局部黏膜缺血坏死，可能是胃溃疡好发于胃角附近的原因之一,第十九页，共六十六页。,表皮生长因子(EGF)促进损伤修复,表皮生长因子EGF,上皮细胞移行分裂,分化,增殖,第二十页，共六十六页。,早期修复:EGF促进损伤周边上皮细胞移行覆盖损伤部位,迅速恢复其完整性,又称整复(restitution),发生于损伤后数分钟晚期修复:EGF强烈促进细胞分裂,分化,增殖,完成最终修复,第二十一页，共六十六页。,前列腺素PG对胃黏膜上皮细胞的保护作用促进胃黏膜上皮细胞分泌黏液和CHO3-加强黏膜血运循环和蛋白质合成 因此前列腺素是增强黏膜细胞上皮更新、维持黏膜完整性的一个重要保护因素,第二十二页，共六十六页。,NSAIDs概述NSAIDs的不良反响消化道防御机制NSAIDs消化道损伤机制NSAIDs所致消化道损伤的防治,第二十三页，共六十六页。,胃黏膜直接毒性作用抑制前列腺素合成促进炎性介质释放,第二十四页，共六十六页。,NSAIDs进入黏膜上皮细胞,使细胞渗透性增加NSAIDs在细胞内产生大量的H+,产生细胞毒作用NSAIDs在胃腔内形成大量的H+,第二十五页，共六十六页。,NSAIDs在胃腔酸性环境中呈脂溶性，透过胃黏膜屏障到达胃黏膜外表,NSAIDs在胃黏膜外表电离，产生H+,干扰胃黏膜上皮正常代谢和修复,消化道损伤,NSAIDs在胃腔内电离，产生H+,消耗粘液-碳酸氢盐屏障中的HCO-,第二十六页，共六十六页。,Vane JR,Bottling RM.Thromb Res 2003;110:255-258.,第二十七页，共六十六页。,PG合成减少，使胃壁细胞分泌粘液及碳酸氢根减少胃黏膜上皮细胞缺乏粘液-碳酸氢根屏障保护易受胃酸侵蚀,第二十八页，共六十六页。,花生四烯酸,COX途径抑制,LOX途径增强,NSAIDs,白三烯生成增多,NSAIDs抑制花生四烯酸环氧合酶COX代谢途径脂加氧酶LOX代谢途径,中性粒细胞趋化黏附血管内皮,黏膜血流灌注减少,第二十九页，共六十六页。,白三烯引起细胞内黄嘌呤脱氧酶氧化成次黄嘌呤产生大量超氧阴离子自由基O2-对胃黏膜上皮细胞不饱和脂肪酸产生脂质过氧化，破坏了胃微循环毛细血管内皮细胞的完整,栾好波，齐鲁要事，2007 265：297-299,第三十页，共六十六页。,第三十一页，共六十六页。,NSAIDs概述NSAIDs的不良反响消化道防御机制NSAIDs消化道损伤机制NSAIDs所致消化道损伤的防治,第三十二页，共六十六页。,评估患者NSAIDs致消化道损伤危险度合理运用药物防治NSAIDs相关溃疡,第三十三页，共六十六页。,ACG?NSAIDs相关溃疡指南?指出：NSAIDs相关溃疡高危人群有：既往的溃疡病史高龄(65岁)持续小剂量阿司匹林展开NSAIDs药物剂量使用过大与抗凝剂的联合使用与糖皮质激素的联合使用心血管系统疾病史嗜烟酒史,Lanza FL,Chan FK et al.Am J Gastroenterol.2022 Mar;104(3):728-38.,第三十四页，共六十六页。,ACG指南指出布洛芬、萘丁美酮、美洛昔康和依托度酸致消化道损伤风险较小舒林酸、吡罗昔康和酮咯酸致消化道损伤风险较大,第三十五页，共六十六页。,Rostom A,Moayyedi P et al.Aliment Pharmacol Ther.2022 Mar 1;29(5):481-96.,第三十六页，共六十六页。,一项包括2,747名类风关患者及1,091名骨关节炎患者的研究显示治疗期间，每年类风关患者因服用NSAIDs药物而住院的比率约为1.58%服用NSAIDs药物的患者较之未服用的患者，发生不良反响的比率高出5.2倍,Fries JF,Williams CA et al.Am J Med.1991 Sep;91(3):213-22.,第三十七页，共六十六页。,高危History of a previously complicated ulcer,especially recent大于2个危险因素中等危险(1 2 危险因素)年龄 65岁大剂量NSAIDs治疗有溃疡病史长期服用阿司匹林包括小剂量、抗抑郁药低位无危险因素,第三十八页，共六十六页。,ACG指南指出-幽门螺杆菌H.pylori是NSAIDs致消化道损伤独立危险因素,第三十九页，共六十六页。,该研究包括了2002年前16项病例对照研究，结果发现NSAIDs是致消化道损伤风险最高的因素，其比值比OR为4.85HP感染轻微增加消化道损伤概率，其比值比OR为1.79但NSAIDs与HP感染同时存在时，其比值比OR为6.13，几乎是两者单独比值比之和,Huang JQ,Sridhar S.Lancet 2002;359:14 22.,第四十页，共六十六页。,消化性溃疡病诊断与治疗标准建议2022 黄山指出 胃黏膜保护剂可增加前列腺素合成、去除并抑制自由基作用，对NSAIDs溃疡有治疗作用,中华消化杂志编委会，2022 28(7)447-450,第四十一页，共六十六页。,达喜作为胃黏膜保护剂的代表药物，形成保护层并上调防御修复因子，多种机制对抗NSAIDs所致消化道损伤,第四十二页，共六十六页。,达喜胃黏膜外表形成保护层，即刻中和胃酸，维持胃腔ph3-5正常范围,Miederer SE,et al.2003 4(3):140-146(7),第四十三页，共六十六页。,第四十四页，共六十六页。,机制一：达喜保护胃黏膜免受NSAIDs直接侵袭，与PPI协同保护胃黏膜机制二：达喜促进前列腺素生成，多重机制对抗NSAIDs所致消化道损伤机制三：达喜促进EGF生成，促进胃黏膜上皮细胞更新，加速NSAIDs所致消化道损伤修复,第四十五页，共六十六页。,PPI抑制胃壁细胞Na+-K+-ATP酶活性,胃酸分泌减少,保护胃黏膜免受H+侵袭,达喜于胃黏膜外表层状网络晶格沉积,及时中和胃酸,形成保护膜及HCO3-储池,中和NSAIDs电离出的H+，减少NSAIDs对胃黏膜的直接刺激,孙波 李兆申,世界华人消化杂志,20008(3),第四十六页，共六十六页。,NSAIDs减少内源性前列腺素生成,改善胃黏膜血流,胃黏膜血供缺乏,胃黏膜上皮细胞,保护,损伤,促碳酸氢盐分泌,保护,达喜促进前列腺素合成,张金章，黄裕新世界华人消化杂志，1999，7(5)：410411,第四十七页，共六十六页。,达喜促进胃黏膜上皮细胞EGF与EGFR表达,胃黏膜上皮细胞,修复,NSAIDs致胃黏膜上皮细胞膜凋亡,PPI诱导细胞凋亡,Tarnanski AS,et al.JPhysiol Paris 2000;94:93-98,第四十八页，共六十六页。,奥美拉唑致胃SGC-7901细胞株细胞周期改变(),与对照组比较，*:P0.05。说明奥美拉唑早期致细胞周期改变，后出现细胞凋亡,朱永良、杜勤，中华消化杂志2001 21(4)：212-214,第四十九页，共六十六页。,对这些细胞进行p53、GADD45、p15，16，18，19和bcl-2测定结果均无显著改变，提示奥美拉唑不影响这些基因的活性状态奥美拉唑作用前胞内ATP合酶活性为0.326-0.387，而在奥美拉唑作用72 h后降为0.054-0.103。ATP合酶活性