B-内酰胺类抗生素(药学院)资料.pptx

,-内酰胺类抗生素-lactam antibiotics,第一页，共六十页。,1.掌握青霉素G的理化性质、体内过程特点、抗菌作用及作用机制、临床应用、不良反响及其防治措施。2.熟悉-内酰胺类抗生素的抗菌作用机制、耐药性；耐酶青霉素类、广谱青霉素类及头孢菌素类的抗菌作用特点，临床应用、头孢菌素类的主要不良反响。3.了解其它-内酰胺类抗生素的抗菌作用特点和临床应用。,目的要求,第二页，共六十页。,一、概述二、青霉素类抗生素三、头孢菌素类抗生素四、非典型-内酰胺类抗生素,主要内容,第三页，共六十页。,-内酰胺类抗生素-Lactam antibiotics系指化学结构中具有-内酰胺环的一大类抗生素，为临床最为常用的药物：典型：青霉素类、头孢菌素类 非典型：头霉素类、碳青霉烯类、单环内酰胺类、氧头孢烯类及-内酰胺酶抑制药,第四页，共六十页。,-内酰胺类抗生素的共性,一化学结构相似,头孢菌素的根本结构为7-氨基头孢烷酸,青霉素类的根本结构 为6-氨基青霉烷酸,第五页，共六十页。,头 孢菌素化构和酶 解部位图,第六页，共六十页。,二 有交叉过敏反响,半合成青霉素,第七页，共六十页。,三 抗菌机制相同,1 通过抑制细菌的黏肽合成酶，即青霉素结合蛋白 penicillin binding proteins，PBPs，阻碍细胞壁的 黏肽合成，造成细菌细胞壁缺损，大量的水分涌进细菌 体内，使细菌肿胀、破裂、死亡；2促发自溶酶活性，使细菌溶解。,第八页，共六十页。,抑制胞壁黏肽合成酶PBPS)N-乙酰葡萄糖胺N-乙酰胞壁酸,交联黏肽合成酶,黏肽其他成分,胞壁,-内酰胺类,抑制,第九页，共六十页。,药物通过G+菌胞壁、G-菌外膜穿透屏障的难易度；对-内酰胺酶的稳定性；与靶位的亲和力不同。,影响-内酰胺类抗菌作用的因素,第十页，共六十页。,G+与G-菌的细胞壁、细胞膜、外膜与内膜的结构示意图,第十一页，共六十页。,-内酰胺类药物作用六种类型：,I 类：窄谱抗生素如青霉素G及青霉素V，容易透过G+菌的黏肽层，但不能透过G-菌的外膜屏障，属于仅对G+有效而对G-杆菌无效的窄谱抗生素；II 类：广谱-内酰胺类如氨苄西林、羧苄西林、阿洛 西林、哌拉西林、亚胺培南及某些头孢菌素，既能 适度透过G+菌的黏肽层，又能很好的透过G-菌的外膜，因而具有广谱抗菌作用，但对G+菌的作用不如青霉素G,第十二页，共六十页。,类：对G+产酶菌耐药如青霉素G，能被G+球菌细胞外的_内酰胺酶灭活，不能到达PBPS 部位，因此产酶菌株对其产生明显的耐药性；IV 类：对G+产酶菌有效如苯唑西林、氯唑西林及一、二代头孢菌素和亚胺培南等，不被细胞外酶灭活，但对染色体突变而改变 PBPS结构者无效；,第十三页，共六十页。,V 类：对G-球菌胞膜外间隙少量的酶有效，大量酶 时那么被水解失活如羧苄西林、阿洛西林、美洛 西林及一、二代头孢菌素VI 类：对G-球菌产生大量的酶有效，但对因染色 体突变改变了PBPS结构的细菌那么失去抗菌作用-如三、四代头孢菌素、氨曲南、亚胺培南等，对酶十分稳定。,第十四页，共六十页。,第十五页，共六十页。,1.产生水解酶2.酶与药物牢固结合牵制机制3.靶位结构改变4.胞壁外膜通透性改变G-5.自溶酶缺少,四 细菌产生耐药性的机制相同,第十六页，共六十页。,1.产生水解酶 最常见的机制 金葡菌、大肠杆菌 青霉素酶 青霉素 绿 脓 杆 菌 头孢菌素酶2.酶与药物牢固结合 牵制机制非水解 广谱青霉素-内酰胺酶 23代头孢菌素 形成屏障作用 药物滞留膜外间隙 不能与PBPs结合,头孢菌素,+,结合,第十七页，共六十页。,3.靶位结构改变 PBP的质：甲氧西林耐药金葡菌 PBP2 高度耐药 PBP的量：增加或亲和力降低 低、中度耐药4.胞壁或外膜通透性改变-内酰胺类 OmpF外膜孔道蛋白 进入菌体杀菌 铜绿、大 肠 OmpF丧失 耐药5.缺少自溶酶有些细菌缺少自溶酶，如金葡菌对青霉素、头孢菌素的耐药,突变,生成,第十八页，共六十页。,青霉素类抗生素Penicillin Antibiotics,青霉素类抗生素为6-氨基青霉烷酸6-APA的衍生物，母核中的_内酰胺环是抗菌活性所必需，已开发众多侧链各异的人工半合成青霉素。分类 天然青霉素：从青霉菌的培养液中提取，即生物合成，有F、G、K、X 及双氢F 等成分，其中 以青霉素G 性质稳定，抗菌作用强，产 量高，用于临床；半合成青霉素：用人工合成的不同基团取代天然青霉素 母核上的侧链而获得。,第十九页，共六十页。,一、天然青霉素 青霉素 GPenicillin G,第一个用于临床的抗生素1940结构：侧链为苄基，故又名苄青霉素性质：不稳定 1水溶液易失效并产生致敏物，故用前配制；2易被酸、碱、醇、重金属离子破坏，防止合用特点：不耐酸、不耐酶、窄谱,第二十页，共六十页。,英国细菌学家Alexander Fleming,澳大利亚病理学家Howard Florey,德国-英国生物化学家Chain，Ernst Boris,1945年的诺贝尔医学奖,第二十一页，共六十页。,【体内过程】1、吸收：不耐酸，口服吸收少，需肌注或静滴；2、分布：主要分布于细胞外液，广泛分布关节腔、浆膜腔、间质液、淋巴液、中耳液及各组织，不易透过 血脑屏障，但脑膜发炎时脑脊液可达有效浓度；3、消除：不被代谢，几乎全部以原形从肾脏排泄，90%经肾小管分泌。因此，合用丙磺舒可竞争青霉素的肾小管分泌，减慢青霉素的消除延长作用时间。,第二十二页，共六十页。,延长青霉素有效血浓度的措施,1减慢吸收改进剂型 普鲁卡因青霉素油剂溶解度小 苄星青霉素长效西林 1次/15d 不用于急性或重症感染血浓度低2减慢排泄：合用丙磺舒提高血药浓度,第二十三页，共六十页。,【抗菌作用】青霉素对繁殖期敏感菌有强大的杀菌作用；敏感菌株包括G+菌、G-球菌及螺旋体，属窄谱抗生素。1、G+球菌：链球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌 除产酶金葡菌以外等 G+杆菌：白喉、破伤风、炭疽杆菌、厌氧破伤风 杆菌、难辨梭菌、产气夹膜杆菌、丙酸 杆菌、真杆菌、乳酸杆菌等 2、G-菌：脑膜炎双球菌、淋球菌高敏流感杆菌与百 日咳杆菌中敏 3、螺旋体：梅毒、钩端、回归热螺旋体等 4、放线菌 但对大多数的G-杆菌无效，对金葡菌产生的_内酰胺酶不稳定,第二十四页，共六十页。,根据抗菌机制理解下述问题,1.机制决定其抗菌谱：对G+菌作用强，而对G-杆菌根本无效？2.PNCG为杀菌作用？3.对急性感染疗效好？4.对人体毒性小,难于通过G-杆菌外膜,作用于细胞壁,大量合成细胞壁,无细胞壁,第二十五页，共六十页。,【临床应用】首选用于敏感的G+球菌、G-球菌、螺旋体所致的感染，但须病人对青霉素不过敏。1、G+菌：A组溶血性链球菌引起的咽炎、扁桃体炎、丹毒、猩红热、蜂窝组织炎、化脓性关节炎、产褥热及败血症等；草绿色链球菌引起的心内膜炎；肺炎球菌引起的大叶性肺炎、脓胸、中耳炎；G+杆菌感染如白喉、破伤风，但应加用相应抗毒血清 以中和外毒素；2、G-球菌：脑膜炎球菌引起的流行性脑脊髓膜炎，不产酶 淋球菌引起的淋病；3、钩端螺旋体病、梅毒、回归热；4、放线菌病,第二十六页，共六十页。,【不良反响】1.过敏反响 主要不良反响 1轻型：药热、皮疹、关节痛，12周发生，停药可恢复。2过敏性休克5%6，多在20分钟内发生。,第二十七页，共六十页。,肾上腺素救治过敏性休克,升压 1 外阻 BP 1 CO 改善呼吸困难 抑制肥大细胞 2释放组胺、白三烯等过敏介质,2 支气管平滑肌松弛 1 支气管粘膜下血管收缩,粘膜水肿,支气管分 泌,第二十八页，共六十页。,过敏性休克防治措施：详问病史用药史、过敏史，住院病人核对床位、姓名、性别、药物皮试：A.15-20min出现红晕、丘肿1cm B.停药3d以上重作皮试 C.不同厂家、不同批号重作皮试专用注射器，药物新鲜配制防止饥饿时注射或局部用药，注射后观察30min必备急救药物：肾上腺素、氢化可的松、氨茶碱；输 液、输氧、人工呼吸,第二十九页，共六十页。,赫氏反响 用青霉素治疗梅毒或钩端螺旋体时，出现病症加剧的现象 表现：寒战、发热、咽痛、头痛、心动过速等 机制：1螺旋体抗原抗体免疫反响 2短时间内被杀灭的大量螺旋体裂解 释放内毒素 预防：初次小剂量给药3.其他 局部刺激、高血钾、高血钠等 曾加苯甲醇减轻疼痛臀肌挛缩症,第三十页，共六十页。,二、半合成青霉素,一耐酸青霉素类二耐酶青霉素类三广谱青霉素类四抗铜绿假单胞菌广谱青霉素五主要作用于G-菌的青霉素,第三十一页，共六十页。,一 耐酸青霉素类苯氧青霉素类 青霉素Vpenicillin V 非奈西林phenethicillin 特点：耐酸不耐酶 可口服 抗菌谱与青霉素同用于轻症感染,第三十二页，共六十页。,二 耐酶青霉素类 异恶唑类青霉素和甲氧西林 双氯西林dicloxacillin苯唑西林oxacillin 氯唑西林 cloxacillin 氟氯西林flucloxacillin 特点：耐酸耐酶甲氧不耐酸 抗菌活性：双氯氟氯氯唑、苯唑 主要用于耐青霉素G的金葡菌感染,第三十三页，共六十页。,三 广谱青霉素类-侧链增加氨基 药物：氨苄西林Ampicillin)、阿莫西林、匹氨西林等 耐酸可口服，不耐酶对耐药金葡菌感染无效；对G-杆菌有效可用于伤寒、副伤寒以及G-杆菌所致的 呼吸道感染、尿路感染。匹氨西林、海他西林水解释放氨苄,第三十四页，共六十页。,四 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类 羧苄西林 Carbenicillin、替卡西林ticarcillin、磺苄西林sulbenicillin、阿洛西林azlocillin、美洛西林mezlocillin及哌拉西林piperacillin)等 特点：不耐酸不耐酶口服无效，对耐药金葡菌无效；对大多数G-菌有效可用于G-杆菌所致的呼吸道、胆道及泌尿道感染；对铜绿假单胞菌作用强主要用于铜绿假单胞菌所 致的感染如烧伤创面感染 抗菌活性：哌拉、呋布、阿洛美洛磺苄替卡、羧苄,第三十五页，共六十页。,五主要作用于G-菌的青霉素类 美西林mecillinam 匹美西林pivmecillinam 替莫西林temocillin 特点：1.对G-菌产生的-内酰胺酶稳定 2.匹美西林水解为美西林发挥作用 3.应用：G-菌感染尿路、软组织；产酶G-菌感染,第三十六页，共六十页。,小 结,各种青霉素类对胃酸和青霉素酶的稳定性天然青霉素：耐酸青霉素类：耐酶青霉素类：广谱青霉素类：抗铜绿假单胞菌广谱青霉素：主要作用于G-菌青霉素类：,不耐酸不耐酶,耐酸不耐酶,耐酸耐酶,耐酸不耐酶,不耐酸不耐酶,耐酶,半合成,第三十七页，共六十页。,头孢菌素类抗生素,头孢菌素类抗生素是一类广谱半合成抗生素，其母核为7-氨基头孢烷酸7-ACA，与青霉素类抗生素化学结构相同之处是均有一个_内酰胺环，与青霉素相比它有如下特点：1、抗菌谱广，作用强 2、对-内酰胺酶稳定 3、过敏反响发生率低与PNC局部交叉,第三十八页，共六十页。,常用头孢菌素的分类,第一代：头孢噻吩 cefalothin 头孢唑啉 cefazolin 头孢氨苄 cefalexin 头孢拉定 cefradin 等第二代：头孢呋辛 cefuroxime 头孢孟多 cefamandole 头孢克洛 cefaclor 头孢丙烯 cefprozil 等第三代：头孢噻肟 cefotaxime 头孢曲松 ceftriaxone 头孢他定 ceftazidime 头孢哌酮 cefoperazone等第四代：头孢匹罗 cefpirome 头孢 吡肟 cefepime 头孢利定 cefolidin 头孢噻利 cefoselis,第三十九页，共六十页。,一体内过程 1.吸收：一般口服吸收差，需注射给药 头孢氨苄、拉定、克洛、克肟可口服 2.分布：第三代、四代头孢菌素穿透力强，分布广，可透过血脑屏障 3.排泄：主要经肾脏排泄 头孢哌酮、头孢克肟主要经胆汁排泄,第四十页，共六十页。,二抗菌作用 抗菌谱：1.第一代和第二代对G+菌作用较强，