anca相关小血管炎的诊治策略和研究进展.pptx

ANCA相关小血管炎的诊治策略和研究进展,解放军昆明总医院肾脏风湿病内科,云南省血液净化中心,余月明,第一页，共七十六页。,在临床上，几乎没有什么疾病比系统性血管炎的诊断和治疗更具有挑战性。,Kelleys textbook of rheumatology,第二页，共七十六页。,内容,血管炎概念和历史背景血管炎流行病学血管炎发病机制ANCA相关性血管炎AAV,AAV的共同特征ANCA的致病机制ANCA的临床意义AAV的诊断AAV的治疗,第三页，共七十六页。,概 念,系统性血管炎Systemic Vasculitis是一组原发于血管壁的免疫炎症和坏死为主要病理改变的炎性疾病。临床表现因受累血管的类型、大小、部位及病理特点不同而表现各异。其常累及全身多个系统，引起多系统多脏器功能障碍，但也可局限于某一脏器。本组疾病临床表现复杂多样，变化多端，大多数属疑难杂症。,第四页，共七十六页。,历史背景,1866年，Kssmaul和Maier描述了一例 具有发热、厌食、感觉异常、肌无力、肌痛、腹痛以及少尿的患者，血管病理显示为全身中到小动脉的结节性炎性损害，命名为结节性动脉周围炎(periarteritis nodosa)。1903年，Ferrari在报道类似病例时称之为结节性多动脉炎(polyarteritis nodosa)，后来被称为“经典的结节性多动脉炎。,第五页，共七十六页。,历史背景,1936年，德国病理学家Wegener系统描述了Wegeners granulomatosis,WG1948年，Davson提及的“显微镜下的动脉周围炎(microscopic form of polyarteritis nodosa)1951年,Churg和Strauss描述了伴有嗜酸性粒细胞增多的变应性肉芽肿性血管炎(Churg-Strauss syndrome)。,第六页，共七十六页。,历史背景,1952年,Zeek在综述结节性动脉周围炎后首次对5种血管炎进行了分类，即超敏性血管炎、变应性肉芽肿性血管炎、风湿性动脉炎、结节性动脉周围炎和颞动脉炎，此分类中未包括韦格纳肉芽肿以及大动脉炎(Takayasu arteritis)。1964年Alarcn-Segovia分类标准1975年de shazo分类标准1978年Fauci分类1988年Scott分类标准。,第七页，共七十六页。,历史背景,1990年，美国风湿病学会(ACR)发表的7中血管炎的分类标准：结节性多动脉炎、Churg-Strauss 综合征、韦格纳肉芽肿、超敏性血管炎、过敏性紫癜(Henoch-Schnlein purpura)、颞动脉炎以及大动脉炎。1948年就被提及的“显微镜下的动脉周围炎(microscopic form of polyarteritis nodosa)，即显微镜下多血管炎(microscopic polyangiitis)并未包括在ACR的分类中。,第八页，共七十六页。,历史背景,1994年Chapel Hill会议Chapel Hill Consensus Conference,CHCC 主要根据受累血管的大小对系统性血管炎进行了命名和定义。此次会议首次提及并建议使用显微镜下多血管炎(microscopic polyangitis)这一命名，而非显微镜下多动脉炎(microscopic polyarteritis)，因为显微镜下多血管炎主要累及微动脉、静脉和毛细血管，可无动脉受累。根据Chapel Hill会议的定义，显微镜下多血管炎的发病远多于结节性多动脉炎的发病。确定了主要血管炎性疾病的分类诊断标准。,第九页，共七十六页。,系统性血管炎的分类和定义Chapel Hill,1994,第十页，共七十六页。,第十一页，共七十六页。,疾病分布,流行病学调查的主要资料都是来源于欧洲，各地总的年发病率为39141.54/百万成年人口。,第十二页，共七十六页。,血管炎疾病的相对构成比,巨细胞动脉炎占21.4%结节性多动脉炎包括经典型PAN和MPA占11.8%过敏性紫癜占9.3韦格纳肉芽肿和白细胞碎裂性血管炎各占8.5多发性大动脉炎占6.3川崎病占5.2变应性肉芽肿性血管炎占2.0其他其他类型血管炎和未分类的血管炎占27.0,第十三页，共七十六页。,年龄、性别分布,系统性血管炎性别分布随疾病不同而不同，总规律是除多发性大动脉炎和巨细胞动脉炎以女性多见外，其他疾病均为男性略多于女性，或无明显性别差异。总的分布是50岁以上的患者患病率为50岁以下患者的5倍。,第十四页，共七十六页。,年龄、性别分布,川崎病那么均发生于儿童期；过敏性紫癜绝大多数发生于47岁的儿童，成年发病的较少；多发性大动脉炎以青年发病为主，40岁以上很少发病；结节性多动脉炎、变应性肉芽肿性血管炎、韦格纳肉芽肿及超敏性血管炎等发病顶峰期在50多岁；巨细胞动脉炎又称颞动脉炎，TA均发生于60岁以上的老年人中，随年龄的增高发病率亦增加，80岁以上TA发病率是60岁的630倍。,第十五页，共七十六页。,病因与发病机制,大多数血管炎的病因至今不明，其发病机理也多不清楚。目前认为血管炎的发病机制主要是在基因易感性根底上，感染、药物、环境等因素对血管的直接损害和免疫异常介导的炎症反响。,第十六页，共七十六页。,第十七页，共七十六页。,临床表现,一般病症：发热、体重下降、乏力、疲倦、厌食。肌肉骨骼：肌痛、关节痛、关节炎、肢体的间歇性跛行。皮肤：网状青斑、紫癜、结节红斑、荨麻疹等。神经系统：头痛、中风、视力改变、单或多外周神经炎。呼吸系统：副鼻窦炎、咯血、哮喘、肺泡炎、肺内结节、肺侵润病变。肾脏：肾性高血压、蛋白尿、坏死性肾小球肾炎消化系统：腹泻、腹痛、消化道出血、肝酶升高。化验异常：血Cr及BUN升高、贫血、WBC升高、血小板减少、低补体血症、高-球蛋白、血沉增快、CRP增高。ANCA阳性，抗内皮细胞抗体阳性。,第十八页，共七十六页。,临床表现,系统性血管炎无特异性的临床表现上述表现也可见与感染、肿瘤等疾病，但用常见疾病无法解释的情况下，尤其是多个系统受累，反响急性期炎症反映的指标血沉,CRP等异常时，应高度疑心血管炎的存在，进一步做相应的检查以确诊。,第十九页，共七十六页。,抗中性粒细胞胞质抗体相关小血管炎(ANCA-associated vasculitis,AAV),Wegeners granulomatosis，WGMicroscopic polyantritis，MPAChurg-Strauss syndrome，CSSRenal limited vasculitis，RLV特发性坏死性新月体肾小球肾炎,于2000年由Watts首次命名,第二十页，共七十六页。,ANCA相关血管炎共性,这些疾病的组织学特点都是小血管如小静脉、毛细血管和小动脉易受累；均合并的肺组织和肾小球损伤如纤维素样坏死、新月体形成、无或寡免疫球蛋白；有相似的临床表现，如肺肾综合征。最重要的是，它们都是ANCA阳性。,第二十一页，共七十六页。,AAV临床特征,全身病症：发热、乏力、肌痛或关节痛、体重下降。肾脏损害：明显血尿、蛋白尿伴进行性肾功能损害。肺及呼吸系统损害：肺出血、肺间质纤维化、肉芽肿、哮喘、慢性鼻窦炎。多种类型皮疹：紫癜、红斑、溃疡、结节、网状青斑。,第二十二页，共七十六页。,ANCA在AAV的作用,AAV中阳性率明显升高抗-MPO和抗-PR3复制小血管炎动物模型ANCA阳性患者复发率较高,第二十三页，共七十六页。,ANCA的靶抗原,蛋白水解酶3Proteinase-3,PR3髓过氧化物酶Myeloperoxidase，MPO弹性蛋白酶Elastase 乳铁蛋白Lactoferria，LF组织蛋白酶GCathepsin G溶酶体Lysozyme、-烯醇酶-enolase-葡萄糖醛酸酶(-glucuronidase)杀菌/渗透-增加蛋白Baxtericidal/permeability-increasing protein,BPI人溶酶体相关膜蛋白2Human lysosomal-asocited membrane protein2，HLAMP2防御素Defensin天青杀素Azurocidin过氧化氢酶catalase),第二十四页，共七十六页。,ANCA的致病机制,ANCA靶抗原诱导抗体产生，参与组织损伤：MPO-ANCA活化MPO产生次氯酸导致血管内皮溶解。ANCA激活中性粒细胞和单核细胞：诱导炎性细胞局部浸润，释放细胞因子、氧化酶、弹性蛋白酶，引起血管炎症和组织损伤。ANCA激活内皮细胞：内皮细胞具备细胞趋化作用。,第二十五页，共七十六页。,第二十六页，共七十六页。,ANCA分型,荧光检测分型：细胞浆型(c-ANCA)细胞核周型(p-ANCA)不典型a-ANCA,第二十七页，共七十六页。,C-ANCA靶抗原,蛋白水解酶3Proteinase-3,PR3增加痛透性杀菌蛋白Baxtericidal/permeability-increasing protein,BPI 弹性蛋白酶Elastase 组织蛋白酶GCathepsin G天青杀素Azurocidin,第二十八页，共七十六页。,P-ANCA靶抗原,髓过氧化物酶Myeloperoxidase，MPO 溶酶体 Lysozyme乳铁蛋白Lactoferria，LF天青杀素Azurocidin,第二十九页，共七十六页。,a-ANCA靶抗原,乳铁蛋白Lactoferria，LF组织蛋白酶GCathepsin G溶酶体 Lysozyme杀菌/渗透-增加蛋白Baxtericidal/permeability-increasing protein,BPI,第三十页，共七十六页。,ANCA临床应用,ANCA的检测的方法ANCA在临床中的意义,第三十一页，共七十六页。,ANCA的检测的方法,间接免疫荧光法ELISA检测法,第三十二页，共七十六页。,ANCA的检测的方法,方法：将正常人白细胞乙醇固定与载玻片与待测血清 和荧光标记的抗人IgG反响。分型：胞质型C-ANCA：荧光在胞质内呈颗粒状均匀分布。核周型p-ANCA：荧光沿核周呈“花瓣样分布。不典型a-ANCA：荧光分布无明确规律。,间接免疫荧光法,第三十三页，共七十六页。,第三十四页，共七十六页。,第三十五页，共七十六页。,ANCA的检测的方法,方法：将纯化的ANCA抗原包被于酶标板，采 用ELISA测定特异的ANVA类型。分型：MPO-ANVA：Myeloperoxidasep-ANCA。PR3-ANCA：Proteinase-3c-ANCA。,ELISA检测,第三十六页，共七十六页。,ANCA的临床判读,间接免疫荧光法特异性较低，可见于其他结缔组织疾病。单纯p-ANCA易见于SLE和溃疡性结肠炎。ANCA阴性不能排除血管炎，尤其轻型和单纯下呼吸道肉芽肿病人、RLV，组织病检有利于确诊。间接免疫荧光法结合ELISA检测法的标准方法：C-ANCA与PR3阳性、p-ANCA与MPO阳性诊断AAV的特异性99%。,Hagen EC,Daha M,Hermans J.Kidney Int,1998;53:74353.,第三十七页，共七十六页。,ANCA类型与疾病关系,第三十八页，共七十六页。,ANCA检测的临床判读,PR3-ANCA和MPO-ANCA只能WG、MPA、CSS和RLV检出。一项大型多中心合作的欧洲实验结果：强调大量原发性小血管炎的病人ANCA阴性。RA、SLE、CTD、肌炎和感染，可出现酷似血管炎的病症，偶可表现出ANCA阳性，但大多是非MPO-ANCA,和非PR3ANCA。炎症性肠病IBD)可出现 ANCA阳性，溃疡性结肠炎比克隆病常见。抗原靶点可能是组织蛋白酶G、乳铁蛋白、弹性溶菌酶和BPI，但大局部还不明确。其它消化系统疾病GI如硬化性胆管炎和自身免疫性肝炎，有报道ANCA阳性多种非PR3-ANCA,非MPO-ANCA。药物可导致ANCA假阳性，特别是异烟肼、丙基硫氧嘧啶、D-penacillamine、二甲胺