AML中国诊疗指南-难治复发部分.pptx

急性髓系白血病(复发难治局部)诊疗指南,第一页，共三十二页。,AML复发的诊断标准,NCCN 2022AML复发定义为：完全缓解后外周血重新出现白血病细胞或骨髓原始细胞5%除外其他原因如稳固化疗后骨髓重建等或髓外出现白血病细胞浸润,第二页，共三十二页。,难治性AML诊断标准,难治性AML诊断标准：标准方案诱导化疗2个疗程未获完全缓解第1次完全缓解后6个月内复发者第1次完全缓解后6个月后复发、经原方案再诱导化疗失败者2次或2次以上复发者髓外白血病持续存在,第三页，共三十二页。,难治性白血病的主要原因,白血病细胞耐药,化疗前即存在的耐药,反复化疗诱导白血病细胞对化疗药物产生耐药,原发耐药,继发耐药,第四页，共三十二页。,难治性白血病的治疗原那么包括：使用无交叉耐药的新药组成联合化疗方案中、大剂量的阿糖胞苷组成的联合方案造血干细胞移植(HSCT)使用耐药逆转剂*新的靶向治疗药物或生物治疗等*,*由于疗效有限或尚处于试验阶段，暂均归为临床研究方法,复发、难治AML的治疗原那么,第五页，共三十二页。,复发、难治AML的治疗方案,使用与原方案无交叉耐药的新药组成的化疗方案或加大药物剂量 如将柔红霉素(DNR)换为去甲氧柔红霉素(IDA)、阿克拉霉素(Acla)或米托蒽醌(Mitox)，或加用原治疗方案中未用过的药物如高三尖杉酯碱(HHT)、氟达拉滨(Flu)、足叶乙甙(VP-16)、吖啶类(AMSA)药物或联合三种化疗药物等。中、大剂量阿糖胞苷(Ara-C)联合一线药物或联合新药预激方案改变治疗策略，利用粒细胞集落刺激因子使处于G0/G1期的细胞进入增值期，有利于化疗药物将其杀灭。选择化疗方案时应考虑患者的年龄、全身状况以及早、晚期6个月复发*等因素。,*早期复发以6个月为标准，NCCN2022指南早期复发定义为12个月内。所有年轻的复发难治性白血病患者，CR后应尽早进行异基因HSCT。,第六页，共三十二页。,年龄60岁,年龄60岁,复发、难治AML治疗标准流程图,确诊为复发、难治性AML,中、大剂量Ara-C联合IDA/Mitox/Acla/VP-16等FLAG方案HHTAra-C蒽环类药物预激方案,新药研究可再次使用原先有效的方案，如IDA+Ara-C等,临床研究积极的支持治疗预激方案可再次使用原先有效的方案,早期复发,晚期复发,早期复发,晚期复发,第七页，共三十二页。,复发、难治AML治疗方案举例,1.含中、大剂量阿糖胞苷(Ara-C)的方案：Ara-C 1-3g/m2 q12h d1,3,5,7联合IDA10 mg/m2d2,4,6 或DNR 45mg/m2或Mitox或VP-16或Ara-C 2-3g/m2 q12h，d1-62.FLAG方案 阿糖胞苷(Ara-C)+氟达拉滨(Flu)+G-CSF(GM-CSF)Flu 30mg/m2,第15天；Ara-C 1-2g/m2，Flu用后4小时使用，第15天，静脉滴注3小时。G-CSFGM-CSF200g/m2/d，第05天；3.CAG方案 阿克拉霉素(Acla)+阿糖胞苷(Ara-C)+G-CSF(GM-CSF)阿克拉霉素(Acla)20 mg/d，第1 4天#；阿糖胞苷(Ara-C)20mg/m2,分两次皮下注射，第1-14天。G-CSFGM-CSF150g，q12h，第1 14天；4.HAA方案 高三尖杉酯碱(HHT)+阿糖胞苷(Ara-C)+阿克拉霉素(Acla)高三尖杉酯碱(HHT)2mg/m2/d，第17天或HHT 2mg/m2/d，bid，第1 3天；阿糖胞苷(Ara-C)100-200mg/m2/d，第17天；阿克拉霉素(Acla)20mg/d，第17天。,可以延长到78天,可以延长到7 8天,第八页，共三十二页。,复发、难治AML治疗方案举例,5.HAD方案 高三尖杉酯碱(HHT)+阿糖胞苷(Ara-C)+柔红霉素(DNR)高三尖杉酯碱(HHT)2mg/m2/d，第17天；阿糖胞苷(Ara-C)100-200mg/m2/d，第17天；柔红霉素(DNR)40mg/m2/d，第13天。6.ME方案 米托蒽醌(Mitox)+足叶乙甙(VP-16)米托蒽醌Mitox 10mg/m2 d1-5；足叶乙甙(VP-16)100mg/m2 d1-5,第九页，共三十二页。,重组化疗方案治疗疗效,IDA-FLAG：de la Rubia J,et al.Leuk Res 2002;26(8):725-730.M.Montillo et al./Leukemia Research 33(2022)10721078CAG方案：日本及中国临床应用经验,第十页，共三十二页。,FLAIRG方案治疗复发难治AML,Montillo M,et al.Leuk Res 2022;33(8):1072-1078.,患者根据性别、年龄、首次CR持续时间、疾病状态、骨髓原始细胞比例、细胞异常和Fms样酪氨酸激酶-3(FLT3)状态分层,研究目的：评估含IDA,G-CSF,ATRA 及氟达拉滨 15mg/m2 bid,联合ARA-C 1g/m2(FLAIRG 方案)，是否可提高预后较差的复发难治AML患者的完全缓解率,第十一页，共三十二页。,FLAIRG方案治疗复发难治AML：CR率,总CR率：69.2%,Montillo M,et al.Leuk Res 2022;33(8):1072-1078.,第十二页，共三十二页。,FLAIRG方案：不同细胞遗传学风险患者的CR率,Montillo M,et al.Leuk Res 2022;33(8):1072-1078.,细胞遗传学风险,第十三页，共三十二页。,FLAIRG方案治疗复发难治AML：DFS,Montillo M,et al.Leuk Res 2022;33(8):1072-1078.,第十四页，共三十二页。,FLAIRG方案治疗复发难治AML：RFS,Montillo M,et al.Leuk Res 2022;33(8):1072-1078.,第十五页，共三十二页。,FLAIRG方案治疗复发难治AML：OS,中位随访11个月,Montillo M,et al.Leuk Res 2022;33(8):1072-1078.,第十六页，共三十二页。,FLAIRG方案：毒性反响,Montillo M,et al.Leuk Res 2022;33(8):1072-1078.,第十七页，共三十二页。,FLAIRG方案：骨髓抑制时间,Montillo M,et al.Leuk Res 2022;33(8):1072-1078.,第十八页，共三十二页。,FLAIRG方案：研究结论,FLAIRG方案对复发难治AML患者有良好效果完全缓解率达69.2%，预后不良患者CR为45.5%骨髓抑制时间和毒性反响可控，为患者的后续治疗(强化或骨髓移植)建立根底善唯达在化疗方案中的角色相对柔红霉素，善唯达对多药耐药细胞株的活性更强心脏毒性更小,Montillo M,et al.Leuk Res 2022;33(8):1072-1078.,第十九页，共三十二页。,善唯达：对多药耐药细胞作用更强,Berman E,et al.Blood 1992;79:3267-3273.,CEM：淋巴细胞药敏细胞株；CEM-VBL：淋巴细胞耐药细胞株HL-60：髓细胞药敏细胞株；HL-60/RV+：髓细胞耐药细胞株,第二十页，共三十二页。,相对柔红霉素，善唯达更能有效进入耐药株细胞内,+M：细胞在培养基中培养1小时；M：细胞在新鲜培养基中清洗再悬浮；+V：细胞在含维拉帕米的培养基中培养1小时V：细胞在含有维拉帕米的新鲜培养基中清洗再悬浮,Berman E,et al.Blood 1992;79:3267-3273.,第二十一页，共三十二页。,西班牙研究：FLAG-IDA方案,de la Rubia J,et al.Leuk Res 2002;26(8):725-730.,第二十二页，共三十二页。,患者基线特征,de la Rubia J,et al.Leuk Res 2002;26(8):725-730.,第二十三页，共三十二页。,FLAG-IDA方案：CR率,de la Rubia J,et al.Leuk Res 2002;26(8):725-730.,第二十四页，共三十二页。,FLAG-IDA方案：OS,de la Rubia J,et al.Leuk Res 2002;26(8):725-730.,第二十五页，共三十二页。,FLAG-IDA方案：至造血功能恢复时间,de la Rubia J,et al.Leuk Res 2002;26(8):725-730.,第二十六页，共三十二页。,FLAG-IDA方案：非血液学毒性反响,de la Rubia J,et al.Leuk Res 2002;26(8):725-730.,研究结论：对于高危髓系恶性白血病患者，FLAG-IDA方案具有良好的抗白血病活性，且毒性反响可耐受,第二十七页，共三十二页。,日本应用CAG方案治疗复发难治AML应用经验,Yamada报道CAG方案治疗18例复发性AML取得83%CR后，多个小规模临床实验验证CAG方案应用于难治性AML，CR达62%86%；生存期中位数817个月其毒副作用小，仅有轻至中度的骨髓抑制对复发AML的治疗效果最好，CR可到达86%，中位生存时间17个月，在CR后复发者行CAG方案仍能再次缓解，无耐药性；老年AML疗效次之，CR达62.5%，中位生存时间11个月，继发AML的CR为44.4%，中位生存时间17个月；原发耐药性AML疗效最差，在接受治疗的8例患者中仅1例获CR,Yamada K,et al;Leukamia，1995，9(1):10-14.,第二十八页，共三十二页。,在我国，经CAG临床治疗协作组2001年6月2004年2月对257例患者研究，发现CAG方案有以下临床特点：1对FAB分类M0疗效差，白血病细胞分化越后疗效越好2CAG方案使用过程中没有发生对该方案耐药病例，即使CAG诱导缓解后复发，该方案仍然有效；3对骨髓移植后复发病例CAG方案可取得较好疗效；4有较长的骨髓抑制期，较常规化疗严重；髓外副反响 轻微,中国应用CAG方案治疗复发难治AML临床经验,第二十九页，共三十二页。,移植对于复发、难治白血病的地位,由于难治性白血病生存期短、预后差。对难治、复发性白血病患者，CR后应尽早进行异基因HSCT。如果经过2个疗程仍不CR，可以直接进行移植。HSCT不仅通过大剂量预处理杀伤白血病细胞，更重要的是通过移植物抗白血病(GVL)效应去除白血病细胞。所有年轻的复发难治性白血病患者，CR后应尽早进行异基因HSCT,第三十页，共三十二页。,Thank You!,第三十一页，共三十二页。,内容总结,急性髓系白血病(复发难治局部)诊疗指南。骨髓原始细胞5%除外其他原因如稳固化疗后骨髓重建等。第1次完全缓解后6个月后复发、经原方案再诱导化疗失败者。反复化疗诱导白血病细胞对化疗药物产生耐药。新的靶向治疗药物或生物治疗等*。中、大剂量阿糖胞苷(Ara-C)联合一线药物或联合新药。改变治疗策略，利用粒细胞集落刺激因子使处于G0/G1期的细胞进入增值期，有利于化疗药物将其杀灭,第三十二页，共三十二页。,