8.镇痛药汇总.pptx

镇 痛 药,Analgesics,第八章,第一页，共七十二页。,第一节 概述,概 念：疼痛是一种因组织损伤或潜在的组织损伤而产生的痛苦感觉，为机体受到伤害性刺激后产生的一种防御反响。疼痛的发生往往伴有紧张、不安的主观感觉。不仅使患者感受痛苦，而且可引起生理功能紊乱，甚至休克。,关于疼痛,第二页，共七十二页。,痛感,刺激,图：痛觉的产生及传导,痛 感,第三页，共七十二页。,作 用 机 制,随着对morphine构效关系的研究，阿片受体及内源性阿片肽相继被发现，morphine镇痛机制的研究近年也取得突破性进展,第四页，共七十二页。,阿片受体的发现:,2.受体的发现：1962年，首次证实了脑内存在Morphine 的结合位点 1973年，证实脑内存在阿片受体 1994年，阿片受体分子克隆成功,1.Morphine类药物构效关系的三个特点：镇痛作用的高效性和高度的选择性 有立体结构特异性左旋体有效 有特异性拮抗剂如纳洛酮,第五页，共七十二页。,阿片受体的分布,边缘系统、蓝斑核与情绪及精神 活动有关脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管 周围灰质与疼痛有关中脑盖前核与缩瞳有关延脑孤束核与咳嗽、呼吸 中枢、中枢交感张力()有关脑干极后区、迷走神经背核胃肠活动,第六页，共七十二页。,-R：镇痛、呼吸抑制、产生欣快感，导致耐受性和依赖性；-R：镇痛、镇静、缩瞳；-R：烦躁不安、焦虑、血管运动中枢及 呼吸中枢兴奋；-R：镇痛、平滑肌收缩。,阿片受体分型,主要有,亚型为G 蛋白偶联型受体,第七页，共七十二页。,内阿片肽:在机体内发挥着调控痛觉感受的作用和对 心血管及胃肠功能的调节作用 通过抑制感觉神经末梢释放兴奋性递质(谷氨酸、SP)，从而干扰痛觉冲动传入中枢,内源性阿片肽,脑啡肽:甲硫氨酸脑啡肽和亮氨酸脑啡肽内啡肽:-内啡肽强啡肽:,第八页，共七十二页。,镇痛作用机制,1.痛觉的产生SP根底2.痛阈的形成,生理状态下，仅有20%-30%的阿片受体被内阿片肽冲动，产生生理性镇痛机制,第九页，共七十二页。,脊髓痛觉传入神经元,脊髓中间神经元,P物质,内源性阿片肽,中枢,P物质受体,阿片受体,脊髓痛觉传入神经元,阿片受体冲动与G蛋白耦联抑制AC,K+外流Ca+内流,突触前膜递质释放减少突触后膜电位超极化,SP释放，阻断痛觉的传递,痛觉传导及痛阈,第十页，共七十二页。,镇痛作用机制,镇痛作用的产生,突触前膜递质释放减少(SP、Ach、NA、DA等)突触后膜电位超极化,阻断神经冲动的传递产生镇痛效应,吗啡冲动阿片受体,作用部位：脊髓胶质区丘脑内侧第三脑室及导水管周围灰质,第十一页，共七十二页。,总 结,体内存在一个镇痛系统Morphine通过模拟内源性阿片肽冲动阿片受体从而激活整个镇痛系统,阻断痛觉冲动的传导发挥强大的中枢性镇痛作用,内源性阿片肽阿片受体含阿片肽的 神经元,第十二页，共七十二页。,广义镇痛药,广义镇痛药分类：镇痛药 解热镇痛抗炎药 局麻药 局部抗抑郁药 对某些特殊疼痛状态有效的药物,锐痛,钝痛,第十三页，共七十二页。,镇痛药的分类,可分三类,阿片生物碱类镇痛药,其他类,人工合成的镇痛药,第十四页，共七十二页。,第二节 阿片生物碱类 镇痛药,典型镇痛药为阿片生物碱类及其合成代用品，即阿片类药物opioids 特点：本类镇痛药镇痛作用强大，但反复应用极易成瘾，仅短期用于剧痛,概述:,第十五页，共七十二页。,阿片生物碱类镇痛药,阿片源于希腊文opium-意为“浆汁 指罂粟果实浆汁的枯燥物公元前 古巴比伦人能看出其精神作用4000年前 古阿拉伯医生已用其治病 止泻药 后来由阿拉伯商人带入东方,开展简史：,第十六页，共七十二页。,第十七页，共七十二页。,开展简史,1803年 发现吗啡MorpheusMorphine)-开创从植物中提取有效成分的先例,德国药师Serturner,19世纪中叶 纯生物碱制品已用于临床,1874年 合成二乙酰吗啡,海洛因,第十八页，共七十二页。,来源：罂粟未成熟蒴果浆汁的枯燥物称阿片(opium),成份：菲类:吗啡10%-镇痛 异喹啉类:罂粟碱-平滑肌解痉 20多种生物碱中，仅有吗啡、可待 因、罂粟碱具有临床应用价值,来源及成份简介,第十九页，共七十二页。,morphine,化学结构,吗啡,1902,P165,第二十页，共七十二页。,药动学,口服首过消除明显皮下、肌内注射吸收较好，血浆蛋白结合率低约35%主要在肝脏代谢，大局部自肾排出 代谢产物吗啡-6-葡糖醛酸具更强药理活性，且t1/2更长可通过胎盘，也可经乳汁分泌,第二十一页，共七十二页。,吗啡,药理作用 中枢神经系统 平滑肌 心血管 其他作用机制,临床应用 镇痛 心源性哮喘 止泻 不良反响,第二十二页，共七十二页。,药理作用,中枢神经系统,其他,心血管,平滑肌,吗啡,morphine,第二十三页，共七十二页。,1镇痛作用,选择性高 对痛觉以外的其它感觉 无明显影响，意识清醒 镇痛效能高,对持续性钝痛的效果大于间断性锐痛对组织损伤、炎性疼痛及肿瘤所致疼痛 的效果大于神经性疼痛,特点,1.中枢神经系统,与能冲动中枢特定部位阿片受体有关,第二十四页，共七十二页。,2镇静、致欣快作用,有明显镇静作用，能消除紧张、焦虑和恐惧等情绪反响提高患者对疼痛的耐受力安静环境下易诱导入睡，但易被唤醒局部病人可出现欣快症euphoria 此作用与病人所处的状态有关,与中脑边缘叶的中脑复侧背盖区-伏隔核DA能神经通路与阿片肽/受体系统互动有关,第二十五页，共七十二页。,3 呼吸抑制,降低呼吸中枢对 CO2的敏感性抑制脑桥呼吸调整中枢,使呼吸频率减慢，潮气量减少剂量依赖性，与给药途径有关，与中枢 抑制药合用，可加重呼吸抑制 抑制呼吸时，不伴随对血管运动中枢的 抑制呼吸抑制是吗啡中毒致死的主要原因,第二十六页，共七十二页。,4 镇咳作用,镇咳作用强，对各种剧咳均有效可能与冲动延脑孤束核阿片受体有关,第二十七页，共七十二页。,缩瞳作用 对体温的影响,5其他中枢作用,使动眼神经支配瞳孔的副交感神经兴奋，引起瞳孔缩小 morphine的缩瞳作用无耐受性,作用于下丘脑体温调节中枢，使体温调定点改变，T 略有下降但长期大剂量应用，体温反而升高,第二十八页，共七十二页。,其他中枢作用,催吐作用 抑制下丘脑释GnRH,CRF,降低血浆ACTH,LH,FSH等的浓度,兴奋脑干催吐化学感受触发区CTZ，引起恶心、呕吐,促进垂体后叶释放抗利尿激素,GnRH促性腺激素释放激素,CRF促肾上腺皮质激素释放因子ACTH促肾上腺皮质激素,LH黄体生成素,FSH卵泡刺激素,第二十九页，共七十二页。,2.平滑肌兴奋,胃肠道平滑肌,明显提高胃肠道平滑肌张力 抑制推进性蠕动回盲瓣及肛门括约肌张力提高消化液分泌减少 中枢抑制，便意迟钝,第三十页，共七十二页。,平滑肌,胆道平滑肌 使奥狄氏括约肌收缩，胆道排空受阻，胆囊内压升高，可致胆绞痛(Atro可拮抗)其他平滑肌 降低子宫张力，延长产程 膀胱括约肌张力，引起排尿困难 支气管平滑肌张力，诱发/加重哮喘 与促进柱状细胞组胺的释放有关,第三十一页，共七十二页。,3.心血管系统,扩张微血管(促组胺释放)，降低外周阻力(抑制血管运动中枢)Morphine能模拟缺血预适应(IPC)保护缺血心肌，减少梗死病灶，减少死亡心肌数目 K+激活对脑循环的影响 抑制呼吸，CO2潴留，可产生继发性脑血管扩张，脑血流量增加，引起颅内压增高,可致体位性低血压,第三十二页，共七十二页。,4.其他作用,免疫抑制作用 抑制淋巴细胞增殖 减少细胞因子的分泌 减弱自然杀伤细胞(NKC)的细胞毒作用 抑制人类免疫缺陷病毒(HIV)蛋白诱导 的免疫反响扩张皮肤血管 面颊、颈项、胸前皮肤发红,第三十三页，共七十二页。,临床应用,用于其它镇痛药无效的急性锐痛 如严重创伤、烧伤等),吗啡对平滑肌有兴奋作用,1.镇痛:对各种疼痛均有效,用于内脏绞痛-应加用解痉药如阿托品,第三十四页，共七十二页。,心肌堵塞引起的心绞痛BP正常晚期癌痛 按三级止痛的原那么制定给药方案,其镇痛作用 止痛镇静作用 减轻扩张血管作用 心脏负担,临床应用 镇痛,均有利于心梗的治疗,第三十五页，共七十二页。,癌痛治疗三阶梯方法：轻度疼痛的患者应主要选用 解热镇痛抗炎类药中度疼痛者应选用弱阿片类药重度疼痛者应选用强阿片类药 在用药过程中要注意:尽量选择口服给药途径；有规律地按时给药而不是按需给药；药物剂量应个体化；需要时可加用辅助药物，如解痉药、精神治疗药等,阿司匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬,吗啡、哌替啶、美沙酮、二氢埃托啡,可待因、氨酚待因强痛定、曲马朵,第三十六页，共七十二页。,意 义,疼痛是许多疾病的特异性病症，疼痛的部位，性质是诊断疾病的重要依据之一。,对诊断未明的疼痛，不宜先用药物止 痛，以免掩盖病情，贻误诊断对于诊断清楚的疼痛，也应合理用药,注意,第三十七页，共七十二页。,机制：扩张血管，降低外周阻力，减轻心脏负荷镇静作用，消除恐惧不安，减轻心脏负荷降低呼吸中枢对CO2的敏感性，缓解呼吸困难,2.心源性哮喘,心源性哮喘：左心衰竭突发的急性肺水肿 所致的呼吸困难 在强心苷、氨茶碱及吸氧的同时，可静注吗啡,伴休克、昏迷、痰液过多、严重肺部疾患者禁用，支气管哮喘者禁用,第三十八页，共七十二页。,现已有特异性地作用于胃肠道的止泻药阿片类已很少用于止泻,3.止泻,用于各型腹泻以减轻病症如为细菌感染，应加用抗生素此外，吗啡还可用于复合麻醉,第三十九页，共七十二页。,不良反响,一般不良反响耐受性及依赖性急性中毒,第四十页，共七十二页。,一般不良反响,恶心、呕吐、眩晕嗜睡，偶见烦躁不安呼吸抑制，颅内压升高体位性低血压便秘胆绞痛排尿困难，尿潴留,中枢催吐作用,镇静、致欣快作用,抑制呼吸中枢,扩血管,胃肠道平滑肌肌张力增加中枢抑制,胆道括约肌收缩,膀胱括约肌收缩,第四十一页，共七十二页。,耐受性和依赖性,耐受性tolerance),应用治疗量morphine2-3周即可 产生明显耐受停药2周后，机体将恢复对药物的 敏感性剂量越大、给药间隔越短耐受发生 越快越强与其他阿片类药物有交叉耐药性,第四十二页，共七十二页。,精神依赖最早产生然后产生躯体依赖而后将使精神依赖进一步加重,躯体依赖Physical dependence,精神依赖Psychologicaldependence,依赖性drug dependence),兴奋、失眠、烦躁不安、疼痛、流泪流涕、出汗、震颤、呕吐、腹泻、虚脱、意识丧失、危及生命,耐受性和依赖性,停药,戒断病症,CravingCraving,Compulsive druguse,第四十三页，共七十二页。,图：耐受性及依赖性机制,阿片肽的合成，释放,负反响,反响调节,靶细胞 反响,受体,第四十四页，共七十二页。,耐受性的产生主要由于神经组织对吗啡的适应性；内源性阿片肽生成与释放减少有关。戒断病症与蓝斑核NA能神经元活动增强有关。(能抑制蓝斑核放电的可乐定可缓解吗啡戒断病症)脱瘾治疗：替代疗法(脱毒 康复 回归社会,2 耐受性、成瘾性：,第四十五页，共七十二页。,注 意,易于成瘾，故又称为成瘾性镇痛药，使用时应严格遵守有关规定,第四十六页，共七十二页。,急性中毒,中毒病症：昏迷、深度呼吸抑制、瞳孔极度缩小呈针尖样(两侧对称，严重缺氧时扩大)常伴有BP下降、严重缺氧以及尿潴留现象针尖样瞳孔是吗啡中毒最早期最可靠的体征呼吸抑制是吗啡中毒致死的主要原因,解救：人工呼吸、给氧、静注纳洛酮 如纳络酮无效那么morphine中毒诊断可疑,第四十七页，共七十二页。,禁忌症,禁用于孕妇、产妇、哺乳妇 禁用于支气管哮喘及肺心病患者 颅脑外伤、颅内压增高者禁用 肝功能严重减退者 新生儿、婴儿禁用,第四十八页，共七十二页。,可待因(Codeine,甲基吗啡),口服易吸收镇痛作用为吗啡的1/10-1/12；镇咳作用为1/4；呼吸抑制作用及成瘾性均较弱主要用于镇咳，也用轻、中度的疼痛,第四十九页，共七十二页。,人工合成镇痛药,哌替啶 pethidine 度冷丁,dol