8-第八章-非甾体抗炎药-2016.pptx

,第八章 非甾体抗炎药Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs,第一页，共七十一页。,概述,炎症:机体对各种炎性刺激引起组织损害而产生的一种根本病理过程;是机体对感染的一种防御机制;炎症主要表现为红肿、疼痛等。治疗：甾体抗炎药糖皮质激素类非甾体抗炎药,第二页，共七十一页。,保泰松、吲哚美辛、布洛芬等药物应用，非甾体抗炎药引起了人们的关注，并逐渐成为抗炎药研究和开发的重点,5060年代,发现非甾体抗炎药的作用机理：抑制环氧合酶cycloxygenase，COX，阻断前列腺素Prostaglandins，PG的生物合成。,70年代初,开发了一批COX-2选择性较强的非甾体抗炎药物，但在应用过程中，其平安性也越来越受到人们的关注,90年代,LOREM IPSUM DOLOR,非甾体抗炎药的开展,第三页，共七十一页。,第一节 非甾体抗炎药的作用机制Mechanism of Action for NSAIDs,第四页，共七十一页。,一、花生四烯酸代谢途径和炎症介质The Metabolism of AA and Inflammatory Mediator,当细胞膜受刺激时，由磷脂酶A2和磷脂酶C催化细胞膜磷脂水解释放花生四烯酸(arachidonic acid，AA)花生四烯酸经两条途径完成生物转化 在环氧合酶COX催化下，氧化代谢成前列腺素PG和血栓素TX等；在脂氧合酶Lipoxygenase，LOX催化下生成白三烯Leukotrienes，LT。这些代谢产物对炎症的发生开展起着重要作用。,第五页，共七十一页。,第六页，共七十一页。,1前列腺素(PG),天然存在的一类含有20个碳原子的不饱和脂肪酸，分子中有一个五元环和两条侧链。按五元环上取代基团和双键位置的不同，可分为PGA、PGB、PGC、PGD、PGE、PGF、PGG、PGH、PGI等九种;具广泛而复杂的生物活性，其中PGE2、PGI2和PGD2具较强的血管扩张作用，提高血管通透性，并增加其他炎症介质的致炎作用，促进炎症开展;PGE2还是最强的致热物质之一，引起体温升高。,第七页，共七十一页。,2.白三烯(LT),一类含20个碳原子羟基酸的总称，可分为LTA、LTB、LTC、LTD、LTE等。调节白细胞功能，LTC4、LTD4和LTE4可增加血管的通透性，促进血浆渗出而导致水肿；LTB4是目前所知最强的白细胞趋化因子，会引起炎症部位白细胞的聚集，加重炎症病症。此外，在5-LOX催化下花生四烯酸经代谢可生成5-过氧化氢二十碳-四烯酸5-HPETE，再经系列代谢生成白三烯。,第八页，共七十一页。,二、非甾体抗炎药的作用靶点Target of NSAIDs,与炎症介质生成相关的酶:COXLOX目前已有的解热镇痛药和非甾体抗炎药都是通过抑制这两种酶，阻断前列腺素和白三烯的生物合成，从而到达抗炎作用。,第九页，共七十一页。,1环氧合酶Cycloxygenase，COX,COX存在于哺乳动物细胞内质网内，具有很高的活性;1989年,发现COX的同工酶COX-2，它和“经典的COX-1一样，能将AA氧化成PGG2并转化成PGH2，但二者的其他功能有较大的差异;COX-1和COX-2在结构和序列长度上十分相似，COX-1催化位点的关键氨基酸残基在COX-2中也同样存在。,第十页，共七十一页。,COX-1和COX-2的主要区别是生理功能不同。COX-1:原生型酶，在正常状态下存在于胃肠道、肾脏等部位，促进生理性PGs的合成，调节正常组织细胞的生理活动;COX-2:同工酶，诱生型酶，在正常组织细胞内活性极低，当受炎症等刺激时，其在炎症细胞中的表达水平倍增，引起炎症部位PGs含量增加，导致炎症反响和组织损伤。临床常用的绝大多数非甾体抗炎药可抑制COX-1，引起胃肠道溃疡;对COX-2的选择性抑制有望消除由于对COX-1的抑制而产生的胃肠道损伤等副作用。,第十一页，共七十一页。,2.脂氧合酶Lipoxygenase，LOX,花生四烯酸的另一条代谢途径是经5-脂氧合酶催化生成白三烯;白三烯类化合物也是一类炎症介质，其中LTC4、LTD4、LTE4是过敏性慢反响物质的主要成分，能增加血管通透性，促进血浆渗出。,第十二页，共七十一页。,COX和5-LOX催化的代谢产物存在一定平衡制约;设计对环氧合酶和脂氧合酶双重抑制剂，有望提高疗效，防止COX抑制剂引发的副作用;开发具双重阻断作用的抑制剂是目前抗炎药研究的热点方向之一。,第十三页，共七十一页。,第二节 解热镇痛药Antipyretic Analgesics,第十四页，共七十一页。,解热镇痛药:作用于下丘脑的体温调节中枢，可使发热病人的体温降至正常而不影响正常人的体温。对头痛、牙痛、神经痛和关节痛等常见的慢性钝痛效果较好，而对创伤性剧痛及内脏平滑肌痉挛引起的绞痛无效。化学结构:苯胺类、水杨酸类、吡唑酮类除苯胺类无抗炎作用外，其他两类中多数药物兼有抗炎作用。,第十五页，共七十一页。,乙酰苯胺，俗称退热冰，1886年，用于解热镇痛,毒性较大，被淘汰。,具解热镇痛，但毒性大,非那西汀Phenacetin，解热镇痛作用增强，曾广泛用于临床，致癌作用等，各国先后废除，我国1983年淘汰。,对乙酰氨基酚Paracetamol，扑热息痛,毒性及副作用都较低，临床上广泛用于镇痛和退烧,一、苯胺类Anilines,第十六页，共七十一页。,对乙酰氨基酚Paracetamol,化学名:N-(4-羟基苯基)-乙酰胺，又名扑热息痛。临床用途:解热镇痛，尤其适用于对阿司匹林敏感的个体;多种抗感冒复方制剂的活性成分。,第十七页，共七十一页。,弱酸性，在空气中稳定，水溶液的稳定性与溶液的pH有关pH 6时最稳定，半衰期可达21.8年25在酸及碱性条件下，稳定性较差在潮湿的条件下易水解成对氨基酚，进一步发生氧化降解，生成亚胺醌，颜色逐渐变深，在贮存及制剂过程要特别注意。,第十八页，共七十一页。,对乙酰氨基酚的合 成:,方法一方法二方法三,第十九页，共七十一页。,第二十页，共七十一页。,二、水杨酸类Salicylic acids,水杨酸Salicylic acid,人类最早使用的药物之一;酸性较强pKa 3.0，胃肠道刺激性较大;1859年,首次合成乙酰水杨酸，1899年应用于临床，命名为阿司匹林Aspirin;阿司匹林呈弱酸性，解热镇痛作用比水杨酸钠强，副作用相对较少，但大剂量或长期使用仍对胃粘膜有刺激，甚至引起胃出血、胃穿孔。,水杨酸 阿司匹林,第二十一页，共七十一页。,阿司匹林的盐、酰胺或酯类衍生物降低对胃肠道的刺激性,第二十二页，共七十一页。,阿司匹林Aspirin,化学名:2-乙酰氧基苯甲酸,又称乙酰水杨酸pKa 3.5不稳定性：遇湿易水解成水杨酸和乙酸，前者易氧化，在空气中可逐渐变为淡黄、红棕甚至深棕色。碱、光线、高温、微量金属离子均可促进该氧化反响。,第二十三页，共七十一页。,Aspirin的分解过程,第二十四页，共七十一页。,合成路线:副反响:,乙酰水杨酸酐，含量超过0.003%W/W可引起过敏反响，应控制在此限量以下。,第二十五页，共七十一页。,Aspirin的代 谢 途 径:,第二十六页，共七十一页。,用 途:,具较强的解热镇痛和抗炎、抗风湿作用。用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛和痛经等，是风湿及活动型风湿性关节炎的首选药物;LOX不可逆抑制剂，结构中的乙酰基能使LOX活性中心的丝氨酸乙酰化，从而阻断酶的催化作用，抑制PG的生物合成;抑制血小板中血栓素TXA2的合成，具有强效的抗血小板聚集作用，可用于心血管系统疾病的预防和治疗;本品及其他非甾体抗炎药对结肠癌亦有预防作用。,第二十七页，共七十一页。,副 作 用:,长期服用引起胃肠道出血，主要是由于Aspirin抑制了胃壁前列腺素的生物合成，致使黏膜易受损伤；较常见的过敏性哮喘副作用也与PG的生物合成受抑制有关，这是因为前列腺素PGE对支气管平滑肌有很强的舒张作用。,第二十八页，共七十一页。,三、吡唑酮类Pyrazolones,N1-芳基吡唑酮衍生物,解热镇痛作用较强，无抗炎作用,第二十九页，共七十一页。,第三节 非甾体抗炎药Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs,第三十页，共七十一页。,一、非选择性的非甾体抗炎药Nonselective NSAIDs,20世纪40年代后出现;多数为非选择性COX抑制剂，易引起胃肠道的刺激性。主要结构类型3，5-吡唑烷二酮类芳基烷酸类邻氨基苯甲酸类1，2-苯并噻嗪类,第三十一页，共七十一页。,1.3，5-吡唑烷二酮类,N,N-二芳基吡唑二酮衍生物，3，5位的两个羰基增强了4位氢的酸性羟布宗的pKa为4.5，保泰松为4.4，是增加其抗炎活性的原因。,第三十二页，共七十一页。,2.芳基烷酸类,2.1 芳基乙酸类,第三十三页，共七十一页。,Indometacin的结构优化,利用生物电子等排原理将-N=替换为-CH=吲哚环的替换,第三十四页，共七十一页。,酮类酮酸类,第三十五页，共七十一页。,2.2 芳基丙酸类,源自植物生长激素消炎镇痛好、胃肠刺激小肝脏毒性,第三十六页，共七十一页。,第三十七页，共七十一页。,构效关系:,-碳原子为手性原子，同一化合物的对映异构体之间在生理活性、毒性、体内分布及代谢等方面均有差异。通常S-异构体的活性高于R-异构体,第三十八页，共七十一页。,布洛芬Ibuprofen,化学名:2-4-(2-甲基丙基)苯基丙酸布洛芬的合成,第三十九页，共七十一页。,Ibuprofen的代 谢:在体内酶催化下，R-布洛芬发生构型逆转，转变为S-+-布洛芬，布洛芬在消化道滞留的时间越长，其S:R的比值就越大，故通常以外消旋形式应用。,第四十页，共七十一页。,萘普生Naproxen,化学名:S-甲基-6-甲氧基-2-萘乙酸合成方法较多,第四十一页，共七十一页。,Darzens缩合法:-卤代酰萘重排法:,第四十二页，共七十一页。,3.邻氨基苯甲酸类,邻氨基苯甲酸类，又称灭酸类。采用生物电子等排原理，将水杨酸的羟基换成氨基而得,主要有：该类药物的抗炎和镇痛活性较水杨酸类药物并无明显的优势，且副作用较多，现在临床应用已大大减少。,甲芬那酸 甲氯芬酸 氟尼辛 氯尼辛,第四十三页，共七十一页。,4.1，2-苯并噻嗪类,具1，2-苯并噻嗪和烯醇型羟基结构,俗称昔康类Oxicams;虽无羧基，呈酸性，pKa:46;胃肠道刺激反响比常见的非甾体抗炎药小;对COX-2的抑制作用比对COX-1的作用强，有一定的选择性，半衰期较长。,第四十四页，共七十一页。,第四十五页，共七十一页。,吡罗昔康Piroxicam,化学名:4-羟基-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物,又名炎痛喜康。抗炎活性略强于吲哚美辛;镇痛作用比布洛芬、萘普生、保泰松强，与阿司匹林相似;副作用较轻微,用于治疗风湿性及类风湿性关节炎。,第四十六页，共七十一页。,合 成:,第四十七页，共七十一页。,代谢:,第四十八页，共七十一页。,构效关系:,第四十九页，共七十一页。,特性：,该类化合物具有酸性，pKa大多为46，N-杂环氨甲酰的酸性通常强于N-芳环氨甲酰化合物;酸性的增强是通过吡啶氮原子进一步稳定烯醇阴离子产生的互变异构形式，使B异构体更为稳定。,第五十页，共七十一页。,二、选择性环氧合酶-2抑制剂(Selective Cycloxygenase-2 Inhibitors),传统的NSAIDs通过抑制COX，抑制炎症部位PG的合成，产生抗炎作用，由于胃肠道PG合成也被抑制，副作用较多;COX-1存在于大多数组织中，调节细胞的正常生理功能;COX-2是一诱导酶，在正常生理状态下，其水平很低，在炎症因子的诱导下可大量表达，继而促进各种前列腺素合成，介导疼痛、炎症和发热等反响;利用COX-1和COX-2结构的差异，可寻找选择性COX-2抑制剂。,第五十一页，共七十一页。,第一代COX-2抑制剂,对COX-2 的选择性可达数百