第六
胆碱
受体
激动
胆碱酯酶
复活
第六章 拟副交感神经药parasympathomimetics,苏州大学医学部药学院 钱培刚qianpeigangsuda.edu,1,第一页,共八十六页。,2,第二页,共八十六页。,AcCoA 胆碱,ChAc,CoA,ACh,ACh,ACh,AChE,胆碱+乙酸,3,第三页,共八十六页。,拟胆碱药分类,胆碱受体冲动药 cholinoceptor agonists,直接拟胆碱药,direct-acting cholinomimetic drugsM、N受体冲动药 M受体冲动药 N受体冲动药 抗胆碱酯酶药间接拟胆碱药,胆碱酯酶抑制剂,cholinesterase inhibitors可逆性难逆性,4,第四页,共八十六页。,M胆碱受体冲动药:临床药物 较多,具有较好的临床实用 价值。胆碱受体冲动药 N胆碱受体冲动药:主要有尼 古丁,对 Nn、Nm受体均有冲动 作用,无实用价值,仅具有 毒理学上的意义。,分类:,5,第五页,共八十六页。,拟胆碱酯类生物碱类,第一节 M胆碱受体冲动药,6,第六页,共八十六页。,ACh,ACh,M受体,N受体,M样作用,N样作用,图 胆碱能神经突触分类1.M,N受体冲动药 ACh,卡巴胆碱2.M受体冲动药 毛果芸香碱3.N受体冲动药 烟碱(尼古丁),7,第七页,共八十六页。,乙酰胆碱(acetylcholine,ACh)化学结构:季铵碱类内源性:ACh为胆碱能神经递质。人工合成:药用的ACh为人工合成品。由于ACh在体内作用广泛,选择性差,无临床实用价值。主要作为药理学研究的工具药。,胆碱酯类(M、N受体冲动药,8,第八页,共八十六页。,药理作用,1.心血管系统三负血管扩张,9,第九页,共八十六页。,以前的认识:NO是一种大气污染物,是吸烟、汽车尾气及垃圾燃烧等释放出的有害气体,可破坏臭氧层导致酸雨、甚至致癌,它还曾作为化学毒剂应用于战争。,一氧化氮是什么?,10,第十页,共八十六页。,一氧化氮是什么?,现在的认识:NO是机体内一种作用广泛而性质独特的信号分子,在神经细胞间的信息交流与传递、血压恒定的维持、免疫系统的宿主防御反响中等方面,都起着十分重要的作用,并参与机体多种疾病的发生和开展过程。,11,第十一页,共八十六页。,反差之大让人大跌眼镜!,12,第十二页,共八十六页。,13,第十三页,共八十六页。,98 年以后,一九九八年诺贝尔生理学或医学奖,一氧化氮是如何作为一种信号分子而发挥作用的,14,第十四页,共八十六页。,一切因缘来自于一个“错误!,15,第十五页,共八十六页。,1953 年Furchgott经体外实验证明乙酰胆碱促进螺旋血管条收缩 25年后,1978 年技术员Davidson在体外的药物测试时,发现乙酰胆碱会使血管平滑肌舒张 Furchgott发现血管收缩是因为在血管处理过程中将血管内皮破坏造成的。当血管内皮完好无损时,乙酰胆碱只能扩张血管。,16,第十六页,共八十六页。,其后,经过一系列简单精妙的实验,Furchgott、Murad 和 Ignarro验证了NO的作用。1985年,Michael Marletta发现巨噬细胞能释放NO,有助于提高巨噬细胞的吞噬能力。1988年,英国利物浦大学的加思韦特John Garthwaite发现,谷氨酸能刺激神经细胞释放NO。1987年,犹他大学的希布斯John Hibbs发现巨噬细胞可将L一精氨酸转化为NO2和NO3。1990年,布雷特David Bredt和斯奈德Solomon Snyder发现一氧化氮合成酶NOS。,17,第十七页,共八十六页。,心血管领域的巨大进展:内皮生物学,?内皮生物学杂志?应运而生 几十种NO工具药被研制开发“伟哥viagra等基于NO机理研制的药物,18,第十八页,共八十六页。,NO的启示,19,第十九页,共八十六页。,NO的启示,Idea是科学研究的首要因素。尊重实验结果,让实验说话。活泼、竞争的学术思想是独创精神不可缺少的土壤,20,第二十页,共八十六页。,“自辱+唾面自干Furchgott和“懒笨阿甘 Davidson的故事,1953 年Furchgott经体外实验证明乙酰胆碱促进螺旋血管条收缩。25年后,1978 年技术员Davidson在体外的药物测试时,发现乙酰胆碱会使血管平滑肌舒张。Furchgott发现血管收缩是因为在血管处理过程中将血管内皮破坏造成的。当血管内皮完好无损时,乙酰胆碱只能扩张血管。,21,第二十一页,共八十六页。,NO的启示,Just Say NO,勇于向权威Say NO,向事实Say YES.,22,第二十二页,共八十六页。,2.胃肠道3.泌尿道4.其他腺体眼神经节和骨骼肌中枢支气管,药理作用,23,第二十三页,共八十六页。,口诀:肌肉腺体眼兴奋,心脏血管是例外,24,第二十四页,共八十六页。,血管扩张肌肉 心脏三负,平滑肌兴奋,上支气管、中胃肠、下泌尿道、骨骼肌兴奋腺体兴奋分泌增加眼兴奋瞳孔收缩,近视,口诀:肌肉腺体眼兴奋,心脏血管是例外,25,第二十五页,共八十六页。,药物 对AChE 阿托品 M样作用 N样作用 敏感性 拮抗作用 心血管 胃肠道 膀胱 眼 ACh+卡巴胆碱-+醋甲胆碱+贝胆碱-+-,胆碱脂类药物药理特性比较,卡巴胆碱(carbachol)目前主要用于局部滴眼以治疗青光眼。醋甲胆碱(methacholine)对心血管系统作用明显,副作用多。临床主要用于口腔粘膜枯燥。贝胆碱(bethanechol,氯贝胆碱对胃肠平滑肌及膀胱逼尿肌的作用强,对心血管作用弱。临床用于术后腹胀气,尿潴留,胃张力减退症等。,26,第二十六页,共八十六页。,毛果芸香碱(pilocarpine,匹鲁卡品)药理作用作用机制:选择性(直接)冲动M受体,产生M样作用。对眼睛和腺体的作用明显,对心血管的影响小。,生物碱类(M受体冲动药),27,第二十七页,共八十六页。,药理作用,1 眼 缩瞳:降低眼内压:调节痉挛:,28,第二十八页,共八十六页。,29,第二十九页,共八十六页。,房水产生及回流,30,第三十页,共八十六页。,31,第三十一页,共八十六页。,32,第三十二页,共八十六页。,33,第三十三页,共八十六页。,2.对腺体作用明显增加汗腺、唾液腺的分泌。泪腺,胃腺、胰腺、小肠腺体和呼吸道黏膜分泌增加,药理作用,34,第三十四页,共八十六页。,临床应用,1.青光眼 毛果芸香碱是青光眼首选药物。特点:作用快、温和、短暂,刺激性小,渗透性好。,青光眼,开角型(慢性单纯性青光眼)主要是小梁网及巩膜静脉窦发生变性或硬化,阻碍了房水循环,引起眼内压生高。,闭角型(急、慢性充血性青光眼)患者虹膜角膜角狭窄,阻碍房水回流,引起眼内压生高。,35,第三十五页,共八十六页。,2.虹膜炎与扩瞳药交替使用,防止虹膜与晶状体粘连3.其他口服增加唾液腺的分泌,可治疗颈部放疗后的口腔枯燥。抗胆碱药阿托品中毒解救,临床应用,36,第三十六页,共八十六页。,眼科局部用药无明显不良反响。剂量过大或口服给药时可出现M受体过度兴奋的病症。可用阿托品对抗。注意滴眼时应压迫眼内眦,防止药液经鼻腔吸收产生副作用。M样作用:出汗,唾液分泌等,不良反响,37,第三十七页,共八十六页。,M胆碱受体冲动药 毛果芸香碱pilocapine,匹鲁卡品,作用 对眼的作用缩瞳 降眼压 调节痉挛促进腺体分泌唾液腺、汗腺,用途青光眼开角型闭角型虹膜睫状体炎 与扩瞳药交替口腔枯燥,38,第三十八页,共八十六页。,毒 蕈 碱(muscarine),经典的M胆碱受体冲动药我国所见的毒蕈碱有百余种,所含的毒素不同,其中神经毒素如:捕蝇蕈和斑蕈毒均为毒蕈碱。一些蘑茹中含有较高的毒蕈碱成分,食用后可出现中毒,39,第三十九页,共八十六页。,第二节 N胆碱受体冲动药,40,第四十页,共八十六页。,烟碱(Nicotine,尼古丁,烟碱是烟叶(tobacco)中的主要成分。国产晒烟中含烟碱38%,经加工制成烤烟后含烟碱12%。,41,第四十一页,共八十六页。,毒性作用烟碱在临床上无实用价值,但在毒理上有很大的意义。烟碱剧毒,急性中毒死亡快,与氰化物相似。烟碱在粘膜极易吸收,吸收后8090%在体内破坏,少局部以原形从肾排出。,烟碱(Nicotine,尼古丁,42,第四十二页,共八十六页。,药理作用小剂量兴奋,大剂量抑制。长期吸烟与许多疾病有关:肿瘤、高血压、冠心病、溃疡病、呼吸系统疾病等。,43,第四十三页,共八十六页。,长期吸烟与许多疾病有关:肿瘤、高血压、冠心病、溃疡病、呼吸系统疾病等。,吸烟有害,44,第四十四页,共八十六页。,1、毛果芸香碱降低眼内压的机理是什麽?2、何谓调节痉挛?3、毛果芸香碱用于哪些眼科疾病的治疗?4、毛果芸香碱用于眼科疾病的治疗,为防止不良反响的发生,应嘱咐患者注意什麽?,思考题:,45,第四十五页,共八十六页。,第三节 抗胆碱酯酶药,46,第四十六页,共八十六页。,ACh 胆碱+乙酸 本类药物可抑制AChE,使突触间隙ACh增多,产生M样作用和N样作用 本类药物的作用实际是ACh的作用,AChE,47,第四十七页,共八十六页。,胆碱酯酶 主要存在部位 特点乙酰胆碱酯酶 胆碱能神经末梢 对ACh特异性高 acetylcholinesterase,AChE)突触间隙假性胆碱酯酶 血浆、肝、肾 对ACh特异性较 pseudocholinesterase 神经胶质细胞 低,可水解其 血清胆碱酯酶 它胆碱酯类,胆碱酯酶的分类及特点,48,第四十八页,共八十六页。,AChE,ACh-AChE复合物,胆碱,乙酰化AChE,乙酸,ACh,49,第四十九页,共八十六页。,易逆性AChE抑制剂:与AChE的结合呈可逆性,故作用较温和。新斯的明难逆性AChE抑制剂:与AChE以共价键结合,使酶难恢复活性,故作用强而持久,产生毒性作用。有机磷酸酯类与AChE生成磷酰化AChE难以水解,AChE抑制剂,50,第五十页,共八十六页。,新斯的明neostigmine吡斯的明pyridostigmine毒扁豆碱physostigmine依酚氯铵edrophonium chloride安贝氯铵ambenonium chloride加兰他敏galanthamine地美溴铵demecarium bromide他克林racrine,易逆性抗胆碱酯酶药,51,第五十一页,共八十六页。,药理作用1 眼 缩瞳 降低眼内压 调节痉挛2 兴奋胃肠平滑肌和膀胱平滑肌3 兴奋骨骼肌 主要机制:抑制神经肌肉接头AChE,也有一定的直接兴奋作用4 其它作用 腺体分泌增加 收缩支气管、输尿管平滑肌 心血管系统 表现为心率减慢,心输下降 兴奋中枢作用,易逆性抗AChE药一般特性,52,第五十二页,共八十六页。,体内过程,毒扁豆碱等叔胺类化合物易透过血脑屏障,滴眼时如不压迫内眦,药物易经鼻吸收产生全身作用新斯的明等季铵类化合物口服吸收差,不易透过血脑屏障,53,第五十三页,共八十六页。,1 重症肌无力 新斯的明 吡斯的明 安贝氯铵 2 腹气胀、尿潴留 新斯的明 3 青光眼 毒扁豆碱 地美溴铵 4 竞争性神经肌肉阻滞药过量时解毒 新斯的明 依酚氯铵 加兰他敏 5 阿尔茨海默病 他克林 多奈哌齐 加兰他敏,临床应用,54,第五十四页,共八十六页。,新斯的明Neostigmine,可逆性抑制 AChE因结构中含有季铵基团,故不易透过BBB,也不易通过角膜,故对中枢和眼的作用很小抑制AChE,使ACh堆积,引起M、N样作用,故也称间接拟胆碱药。,55,第五十五页,共八十六页。,对心血管、眼、腺体、支气管平滑肌作用弱胃肠道、膀胱平滑肌作用强骨骼肌作用最强:新斯的明除抑制AChE外,还能直接冲动Nm受体,加强骨骼肌的收缩作用。,药理作用,56,第五十六页,共八十六页。,1.重症肌无力 一种自身免疫性疾病,使神经肌肉接头的Nm受体受到损害。2.手术后腹气胀及尿潴留3.阵发性室上性心动过速4.非去极化型肌松药筒箭毒碱解毒5.青光眼,临床应用,57,第五十七页,共八十六页。,不良反响,过量 M样病症 恶