5.白细胞介素.pptx

Cytokine,Cytokines are small secreted proteins which mediate and regulate immunity,inflammation,and hematopoiesis.They are produced de novo in response to an immune stimulus.Cytokines regulate the intensity and duration of the immune response by stimulating or inhibiting the activation,proliferation,and/or differentiation of various cells and by regulating the secretion of antibodies or other cytokines.,第一页，共九十八页。,第二页，共九十八页。,白细胞介素Interleukin，IL,FTP地址：genecenter.3322.org用户名：class 密码：class 端口：21,北京大学分子免疫室人类疾病基因研究中心黄晶,第三页，共九十八页。,本次课程内容,白细胞介素的命名白细胞介素的分类不同白细胞介素家族已发现白细胞介素的研究策略新的白细胞介素的发现研究路线CCDC134 基因的功能性研究,第四页，共九十八页。,白细胞介素(Interleukin,IL),1979年第二届国际淋巴因子专题讨论会上，将来自单核/巨噬细胞、淋巴细胞所分泌的某些非特异性发挥免疫调节和在炎症反响中起作用的因子统一命名为白细胞介素interleukin，IL。Interleukin 来自inter-leukin，意指白细胞之间信使分子，中文译为白细胞介素。目前能看出许多IL是来自单核/巨噬细胞和淋巴细胞以外的其他细胞。已正式命名的有IL-1IL-38。,2022年9月27日，文章240421篇；综述18934篇。,第五页，共九十八页。,白细胞介素的命名,按照发现的先后顺序Dont count your interleukins before theyve hatched！TRENDS in Immunology Vol.23 No.7 July 2002根据生物学功能根据分子结构/染色体定位/结合受体,第六页，共九十八页。,第七页，共九十八页。,几种白细胞介素的结构示意图 AIL-1；BIL-2；CIL-4；DIL-10。,第八页，共九十八页。,白细胞介素的分类,IL-1 家族IL-2 家族IL-6 家族IL-10 家族,IL-12 家族 IL-17 家族 IL-3(集落刺激因子)IL-8趋化因子 其它IL,第九页，共九十八页。,IL-1,是一种单核因子1972年Gery等发现人白细胞培养上清中含有一种可溶性物质，可促进小鼠胸腺细胞对PHA的有丝分裂反响曾命名为淋巴细胞激活因子lymphocyte activating factor，内源性热原质endogenous pyrogen,破骨细胞激活因子osteoclast-activating factor或血细胞生成素haemopoetin-1等1979年统一命名为IL-1,包括IL-1 和 IL-1,第十页，共九十八页。,IL-1,IL-1,IL-1前体形式Pro IL-1需经转换酶裂解形成成熟的IL-1分子。如Pro IL-1可被caspase-1或ICEthe interleukin-1 converting enzyme)裂解形成成熟的IL-1 发挥功能。,第十一页，共九十八页。,IL-1的分子结构和编码基因：定位于2号染色体IL-1氨基酸数目：IL-159个；IL-l l53个IL-1分子质量(kDa)：17.5；17.3IL-1主要产生细胞：活化的单核/巨噬细胞小鼠巨噬细胞细胞系P388D1、J774、PU5-1.8、WEHI-3以及LPS刺激的人前单核细胞株U937,第十二页，共九十八页。,IL-1结合的受体：IL-1R1(CDl21a)；IL-1R2(CDl21b),无胞内区，不传递信号,第十三页，共九十八页。,IL-1主要生物学活性,第十四页，共九十八页。,白细胞介素1(interleukin-1,IL-1)超家族是一组主要起免疫调节作用的激素样肽类物质,即炎症前期细胞因子,可由多种细胞合成和分泌,众多的生物学效应使得IL-1超家族在免疫系统中成为一类起中心作用的细胞因子。,John E.Sims and Dirk E.Smith.Nature Reviews Immunology 2022.10:89-102,IL-1F1,IL-1F4,IL-1F3,IL-1F2,IL-1F11,第十五页，共九十八页。,Eleanor Dunn et al.TRENDS in Immunology.2001.22(10),(IL-36),(IL-36),(IL-36),(IL-37),(IL-38),The IL1 family:regulators of immunity,第十六页，共九十八页。,Stuart M.et al.Nature Reviews Immunology 2005.5:629-640,IL-1家族及其受体,IL-33,IL-1F10(IL-38),(IL-37),(IL-36),(IL-36),(IL-36),第十七页，共九十八页。,IL-1ra,IL-1受体拮抗物interleukin 1 receptor antagonist,IL-1ra)：在某些白血病患者血清和尿中以及单核细胞培养上清中发现一种多肽性质的IL-1特异性抑制因子，又称IL-1受体拮抗蛋白IL-1 receptor antagonist protein,IRAP)。IL-1ra的产生：IL-1ra体外可由LPS刺激的单核细胞，PMA、PHA、CSF刺激的单核细胞系产生 IL-1ra分子的结构和基因：IL-ra基因克隆1990年获得成功，定位于2号染色体。编码蛋白为17kDa，糖基化后分子量为25kDa IL-1ra的生物学作用：IL-1ra能特异性地抑制T细胞外表IL-1R与IL-1结合，但不抑制TNF或IL-2与相应受体的结合,第十八页，共九十八页。,IL-18,IL-18的分子结构：人成熟IL-18蛋白为18kDa，含有一段IL-1家族的标志性氨基酸序列,称为IL-1特征样序列,即F-X(12)-F-X-S-X(6)-F-L(X表示任意氨基酸,阿拉伯数字表示氨基酸的个数)。IL-18的空间结构是与IL-1相似的-三叶草型。前体蛋白类似于IL-1，由ICE或Caspase-1剪切IL-18的产生：由激活的巨噬细胞产生IL-18的生物学作用：诱导IFN-的产生，促进活化T细胞IL-2、IFN-和GM-CSF的产生，抑制其IL-10产生,1995年,Okamura等发现从腹腔注射痤疮丙酸杆菌(P.acnes)和LPS导致内毒素休克的小鼠肝脏中成功别离到IL-18,第十九页，共九十八页。,IL-1F5 IL1F10,(IL-36),(IL-36),(IL-36),(IL-37),(IL-38),第二十页，共九十八页。,IL-37,一种新的免疫抑制性细胞因子2000年被发现，称为IL-1F7，属于IL-1家族IL-37能减弱单核/巨噬细胞和表皮细胞分泌各种促炎细胞因子的能力IL-37能保护LPS诱导的休克小鼠IL-37与Smad3直接结合，可能通过此通路发挥IL-37的免疫抑制功能,Marcel FN.et al.Nature Immunology 2022.11:1014-1024,第二十一页，共九十八页。,IL-33,Onda等人确定DVS27是一种脑动脉血管痉挛时上调的蛋白质1990Baekkevold等人发现NF-HEV是高内皮微静脉的内皮细胞的一种核因子2003Schmitz等人认为IL-33是白介素-1家族的细胞成员2005,第二十二页，共九十八页。,Emma Lefranais et al.European Cytokine Network.2022.23(4):120-127,第二十三页，共九十八页。,IL-1家族参与固有免疫应答,John E.Sims and Dirk E.Smith.Nature Reviews Immunology 2022.10:89-102,第二十四页，共九十八页。,IL-1家族与临床,IL-1家族与临床疾病IL-1多态性与疾病发热IL-1抗感染IL-18,IL-33,IL-37抗肿瘤作用(IL-1,IL-18)与自身免疫病和移植排斥的关系(IL-1,IL-18,IL-33)介导变态反响IL-33IL-1家族与临床治疗IL-1和IL-1用于预防化疗和放疗所致的骨髓抑制和治疗肿瘤重组人白细胞介素-1受体拮抗剂IL-1ra用于治疗类风湿性关节炎，眼部疾病,第二十五页，共九十八页。,北京北医联合药业有限责任公司,菲瞳重组人白细胞介素-1受体拮抗剂,第二十六页，共九十八页。,白细胞介素的分类,IL-1 家族IL-2 家族,第二十七页，共九十八页。,IL-2,1965年发现混合白细胞培养上清中存在一种可溶性因子，可促进细胞生长，命名为母细胞形成因子Blastogenic Factor，BF)1976年Morgan发现小鼠脾细胞培养上清中含有一种刺激胸腺细胞生长的因子，故称为T细胞生长因子T cell growth factor，TCGF1979年统一命名为白细胞介素2interleukin 2，IL-2,第二十八页，共九十八页。,1983年Taniguchi从ConA刺激的Jurkat白血病T细胞中克隆成功IL-2含有133aa，分子量为15.5kDaN端有糖基化修饰三个半胱氨酸：58、105、125位,第二十九页，共九十八页。,IL-2主要产生细胞：主要由活化CD4+Th1分泌,CD8+T和NK也能产生T细胞肿瘤细胞系:如人Jurkat和小鼠EL-4T淋巴细胞杂交瘤:FS6-14.13、HT-24A等IL-2受体：CD25()；CDl22()；CDl32(c),第三十页，共九十八页。,IL-2 受体：CD25()；CDl22()；CDl32(),第三十一页，共九十八页。,IL-2主要生物学活性,第三十二页，共九十八页。,John J.O.et al.Nature Reviews Immunology 2002.2,37-45,第三十三页，共九十八页。,白细胞介素2超家族:one important family of type I cytokines is the common cytokine receptor chain(c)family,which consists of IL-2,IL-4,IL-7,IL-9,IL-15 and IL-21,and is so named because the receptors for these cytokines share c(also known as IL2R and CD132),Yrina Rochman et al.Nature Immunology.2022.9：480-490,第三十四页，共九十八页。,c family cytokines on T cell proliferation,homeostasis and differentiation,第三十五页，共九十八页。,Bubble-boy(IL-2R的链缺陷引起SCID),第三十六页，共九十八页。,Yrina Rochman et al.Nature Immunology.2022.9,第三十七页，共九十八页。,IL-4,1982年Howard发现T细胞培养上清中有一种促进B细胞增殖的因子，起初命名为B细胞生长因子-1B cell growth factor-1,BCGF-1)1986年基因克隆成功，国际统一命名为白细胞介素4int