2022年医学专题—肠道激素与肥胖和糖尿病的研究进展.pptx

肠道激素(j s)与肥胖和糖尿病的研究进展,L.CN.GM.05.2015.3230,第一页，共三十九页。,目录(ml),肠道激素的认识历程(lchng)肠道激素影响肥胖及糖尿病发生的可能机制肥胖及糖尿病患者肠道激素的改变基于肠道激素的治疗现状及前景,第二页，共三十九页。,肠道是人体最大内分泌器官，可通过分泌肠道激素(j s)参与机体代谢,Rehfeld JF.Horm Metab Res.2004 Nov-Dec;36(11-12):735-41.,肠道激素(j s)(胃肠激素)是通过胃肠道的内分泌细胞及神经元释放至循环中的肽类目前已知的有超过30种激素基因在胃及肠道中进行表达，超过100种激素活性肽自胃肠道释放,第三页，共三十九页。,肠道激素的重要发现及认识(rn shi)历程,1.Creutzfeldt W.Regul Pept.2005 Jun 15;128(2):87-91.2.杨世方等.中国病理(bngl)生理杂志,2003,19(1):134-138.3.Rehfeld JF.Horm Metab Res.2004;36:735-41.,第四页，共三十九页。,肠道激素八个家族中，多数与糖代谢(dixi)相关,Rehfeld JF.Horm Metab Res.2004;36:735-41.,*：由一个(y)基因进行肽编码,第五页，共三十九页。,常见肠道激素在胃肠道的主要(zhyo)分布及功能,Murphy KG,et al.Nature.2006 Dec 14;444(7121):854-9.,小肠(xiochng),胰腺(yxin),十二指肠,胃促生长素：增加食欲 促进生长激素释放胃泌素：促进胃酸分泌,胰岛素和胰高血糖素：调节葡萄糖稳态胰多肽：抑制胃蠕动 增加饱感胰淀素：调节葡萄糖稳态 抑制胃蠕动,GLP-1：肠促胰素活性 增加饱感GLP-2：刺激胃肠道运动和生长胃泌酸调节素：增加饱感 抑制胃酸分泌PYY3-36：增加饱感,结肠,CCK：刺激胆囊收缩 抑制胃排空 促进胰腺外分泌,GIP：肠促胰素活性,促胰液素：促胰腺外分泌 分泌作用胃动素：促进胃肠蠕动,胃,第六页，共三十九页。,德鲁克(Daniel Drucker)教授开展的肠道激素相关(xinggun)研究，近年来连续获得糖尿病领域的国际高端学术奖项,2012年获得(hud)EASD克劳德伯纳德(Claude Bernard)奖,EASD：欧洲糖尿病学会；ADA：美国(mi u)糖尿病协会,http:/,2014年获得ADA班廷(Banting)奖,奖 项,提示：肠道激素在肥胖与糖尿病等代谢性疾病中的作用不容忽视,第七页，共三十九页。,目录(ml),肠道激素的认识(rn shi)历程肠道激素影响肥胖及糖尿病发生的可能机制肥胖及糖尿病患者肠道激素的改变基于肠道激素的治疗现状及前景,第八页，共三十九页。,肠道激素(j s)影响肥胖及糖尿病发生的可能机制,邹大进.中华(Zhnghu)糖尿病杂志.2014,3;6(3)：141-4.,第九页，共三十九页。,GLP-1作用多个靶器官，调节代谢(dixi)紊乱,Baggio LL,Drucker DJ.Gastroenterology.2007 May;132(6):2131-57.施亚雄.中华糖尿病杂志(zzh).2014,8;6(8):575-8.高虹.国际内科学杂志.2007,7;34(7):408-411.,第十页，共三十九页。,肠道激素影响肥胖及糖尿病发生(fshng)的可能机制,邹大进.中华(Zhnghu)糖尿病杂志.2014,3;6(3)：141-4.,第十一页，共三十九页。,GIP可通过(tnggu)影响细胞的功能和数量，以及脂肪合成而影响肥胖及T2DM的进展,Baggio LL,Drucker DJ.Gastroenterology.2007 May;132(6):2131-57.,第十二页，共三十九页。,肠道激素影响肥胖(fipng)及糖尿病发生的可能机制,邹大进.中华(Zhnghu)糖尿病杂志.2014,3;6(3)：141-4.,第十三页，共三十九页。,CCK可调节饮食(ynsh)摄入和胰岛功能，从而影响代谢,Rao JN,Wang JY.Regulation of Gastrointestinal Mucosal Growth.,下丘脑,食欲(shy)素原mRNA MCH mRNA,饥饿(j),胆结石CCK-1受体,CCK,IBS能动性,饱感,血清素释放,括约肌收缩,迷走神经传入,MCH：黑色素浓缩激素 IBS：肠易激综合征,辣椒素敏感C-纤维,CCK-1受体,CCK细胞,松弛,胃促生长素,作用于胰岛细胞胰岛素细胞胰岛素诱导食欲过剩,孤束核,第十四页，共三十九页。,临床研究显示，CCK可明显(mngxin)抑制胃排空,纳入28例功能性消化不良(FD)患者，受试前1周禁用影响消化道运动功能的药物。受试者禁食12h后于次晨8时进食固体试餐，并输注生理浓度的生理盐水或CCK-8，试餐后通过相机采集胃排空(pi kn)时间，以30、60、90和120min的胃排空分数(EF)估价胃排空状况,注射(zhsh)后时间(min),各时相胃排空分数,P0.05,P0.01,P0.01,P0.01,陈代陆等.中华消化杂志,2003,2;23(2)：121-122.,第十五页，共三十九页。,肠道激素影响肥胖及糖尿病发生(fshng)的可能机制,邹大进.中华(Zhnghu)糖尿病杂志.2014,3;6(3)：141-4.,第十六页，共三十九页。,PYY通过调节饮食摄入，控制(kngzh)体重,ARC：下丘脑弓状核 AgRP：刺鼠相关蛋白(dnbi)NPY：神经肽Y GABA：-氨基丁酸 POMC：阿片黑素促皮质激素原-MSH：-促黑色素激素；MC3：黑皮素3 MC4：黑皮素4 Y1/Y2/Y5：Y1/Y2/Y5受体,McGowan BM,Bloom SR.Curr Opin Pharmacol.2004 Dec;4(6)：583-8.,PYY通过(tnggu)ARC发挥作用进食状态下高水平的PYY抑制ARC中的Y2R而降低GABA、促进食欲的NPY和AgRP，降低POMC ARC神经元的抑制作用，进一步减少刺激Y1/Y5受体的刺激，增加MC3/MC4的刺激，最终通过二阶神经元抑制食物摄入,下丘脑正中隆起,进食状态,第十七页，共三十九页。,研究(ynji)证实，PYY可抑制肠道传输速率，抑制胃排空,为研究Gpr41缺乏引起的PYY减少是否会增加肠道传输速率，给予小鼠不可(bk)吸收荧光标记物；与含Gpr41受体的正常小鼠相比，含Gpr41受体的Gpr41缺陷小鼠肠道传输速率显著更高,血清(xuqng)激素水平(pg/ml),几何中心的荧光反应(片段数),*P0.01,*P0.005,Samuel BS et al.Proc Natl Acad Sci U S A.2008;105(43):16767-72.,无菌正常小鼠,无菌Gpr41缺陷小鼠,含Gpr41受体的正常小鼠,含Gpr41受体的Gpr41缺陷小鼠,第十八页，共三十九页。,肠道激素影响肥胖(fipng)及糖尿病发生的可能机制,邹大进.中华(Zhnghu)糖尿病杂志.2014,3;6(3)：141-4.,第十九页，共三十九页。,胃促生长素(Ghrelin)通过增加食欲(shy)，调节人体能量平衡,Klok MD,et al.Obes Rev.2007 Jan;8(1):21-34.,胃促生长素经胃分泌(fnm)，可随血液循环进入大脑；也可通过迷走神经及孤束核进入下丘脑；从而刺激和抑制含有多种神经肽的下丘脑，影响能量调节中枢，最终引起摄食增加，调节人体的能量稳态,CRH：促肾上腺皮质释放激素(j s)；POMC：阿片黑素促皮质激素原；AgRP：刺鼠相关蛋白；NPY：神经肽Y；Orexin：增食欲素,第二十页，共三十九页。,胃促生长素(Ghrelin)还可抑制胰岛素分泌(fnm),将接受1g/kg葡萄糖静脉注射小鼠分为对照组或接受胃促生长素治疗组，其中接受胃促生长素的小鼠按治疗剂量再3组，分别接受胃促生长素5nmol/kg，50nmol/kg或150nmol/kg治疗，探讨不同浓度(nngd)的胃促生长素对小鼠的胰岛素分泌的影响,1min时的胰岛素反应(fnyng)(pmol/L),Reimer MK,et al.Endocrinology.2003 Mar;144(3):916-21.,P=0.018,P0.001,P=0.026,胰岛素曲线下面积(nmol/L50min),P=0.046,第二十一页，共三十九页。,肠道激素分泌紊乱可导致肥胖(fipng)及2型糖尿病发生,Madsbad S.et al.Diabetes Obes Metab.2014 Jan;16(1):9-21,肥胖(fipng),第二十二页，共三十九页。,目录(ml),肠道激素的认识历程肠道激素影响肥胖及糖尿病发生的可能机制肥胖及糖尿病患者肠道激素的改变(gibin)基于肠道激素的治疗现状及前景,第二十三页，共三十九页。,与正常个体相比，T2DM患者GLP-1水平显著(xinzh)降低,Toft-Nielsen MB,et al.J Clin Endocrinol Metab.2001;86:3717-3723.,*,*,*,*,*,*,*,*,20151050,GLP-1水平(shupng)(pmol/L),0,60,120,180,240,进餐(jn cn),时间(分钟),NGT(n=33)T2DM(n=54),*与T2DM患者相比，P0.05,研究纳入54例2型糖尿病(T2DM)患者、33例糖耐量正常(NGT)对照受试者和15例糖耐量受损(IGT)患者，给予混合早餐，在进餐前和进餐后的4h内采集所有受试者的血液，分析GLP-1、GIP等的血浆浓度,第二十四页，共三十九页。,与非肥胖个体相比，肥胖个体GLP-1水平易显著(xinzh)降低,研究纳入19例非糖尿病肥胖个体(BMI 34.1-43.8kg/m2)和12例非肥胖个体(BMI 20.4-24.7kg/m2)，比较两组进餐引起(ynq)的GLP-1反应,Int J Obes Relat Metab Disord.2001 Aug;25(8):1206-14.,AUCGLP-1(180pmol/l),P0.01,第二十五页，共三十九页。,与正常个体(gt)相比，T2DM患者GIP分泌水平正常，但促胰岛素分泌效应存在缺陷,研究(ynji)纳入12例T2DM患者和12例健康受试者，给予所有受试者混合早餐，评估T2DM患者和健康受试者的空腹GIP和餐后GIP水平1,时间(shjin)(分钟),NH2端分析,T2DM患者,健康受试者,COOH端分析,T2DM患者,健康受试者,研究纳入11例T2DM患者和22例健康受试者，其中6例T2DM患者输注GLP-1，5例T2DM患者输注GIP，两组患者输注时间均为60-120min2,时间(分钟),血浆胰岛素(pmol/L),1.Vilsboll T,et al.Diabetes.2001;50(3):609-13.2.Elahi D et al.Regul Pept.1994;14;51(1):63-74.,*P0.05,故暂不针对GIP进行药物研发,第二十六页，共三十九页。,与正常个体相比(xin b)，T2DM患者CCK分泌减少,研究纳入10例健康受试者和7例T2DM患者，所有受试者均摄入225mL G-75(相当于75g 葡萄糖)，在指定时间采集肘前静脉血，测量血糖、血清(xuqng)胰岛素和血浆CCK水平,血浆(xujing)CCK自基线值的最大增量(pmol/L),P0.01,Hasegawa H et al.Metabolism.1996;45(2):196-202.,第二十七页，共三十九页。,与正常个体相比(xin b)，胰岛素抵抗及T2DM患者进餐后PYY未显著升