2022年医学专题—糖皮质激素和风湿免疫病2006.ppt

糖皮质激素和风湿(fn sh)免疫病,赵岩 2006北京协和医院风湿(fn sh)免疫科,第一页，共八十六页。,肾上腺皮质激素,糖皮质激素（glucocorticoids）-束状带 氢化可的松（hydrocortisone）等 受促肾上腺皮质激素（ACTH）的调节 对糖代谢的作用强，对钠钾作用相对较弱盐皮质激素（mineralocorticoids）-球状带 去氧皮质酮（desoxycorticosterone）醛固酮（aldosterone）等 在体内促进(cjn)钠的潴留及钾的排泄作用很强性激素-网状带细胞，主要分泌雄激素,第二页，共八十六页。,肾上腺皮质激素,通常(tngchng)所指的肾上腺皮质激素为 糖、盐皮质激素 不包括性激素 临床常用的肾上腺皮质激素 是指糖皮质激素,第三页，共八十六页。,1855：Thomas Addison 肾上腺功能障碍的后果1935：普强公司第一个商品化的肾上腺皮质提取物30年代晚期：普强公司分离出可的松1953：普强公司向市场推出氢化可的松1957：普强公司上市(shng sh)甲强龙及美卓乐2003：辉瑞合并法玛西亚普强,第四页，共八十六页。,糖皮质激素的作用(zuyng),糖皮质激素作用广泛而复杂，且随剂量 不同而异 生理情况下所分泌的糖皮质激素主要影 响物质(wzh)代谢过程 超生理剂量的糖皮质激素则还有抗炎、抗免疫等药理作用,第五页，共八十六页。,上市纪50年代，用于关节炎的治疗 Philip Hench Reichstein Kendall此后(c hu)50年，贬褒不一经10年，得到进一步认识,第六页，共八十六页。,甲基强的松龙,糖皮质激素的基本结构(jigu)及变异,第七页，共八十六页。,肾上腺皮质功能减退 自身免疫性疾病 器官移植 变态反应性疾病（哮喘）和 COPD 急性脊髓神经损伤 心脏手术体外循环的预处理和其他大型手术 感染性疾病（感染中毒、TB胸膜炎）休克(xik)肿瘤 各科都用,糖皮质激素的临床(ln chun)应用,第八页，共八十六页。,糖皮质激素作用机制的回顾 甲强龙的独到之处(d do zh ch)皮质激素的使用原则,第九页，共八十六页。,经典途径（基因调控途径）非基因水平(shupng)调控途径膜受体（mGR）依赖途径,糖皮质激素作用机制(jzh)的回顾,第十页，共八十六页。,经典途径(tjng)（基因调控途径(tjng)）,直接转录调控GRE间接(jin ji)转录调控NF-kB,AP-1转录后水平调控,剂量(jling)依赖，低剂量(jling)有效起效慢，数小时数天,第十一页，共八十六页。,非基因调控(dio kn)途径,非受体依赖，大剂量起效（200mg强的松起），Ca+、Na-H、eNOS等起效快，数秒(sh mio)至数分钟冲击治疗的可能机制,第十二页，共八十六页。,非经典途径受体依赖(yli)途径其它：低亲和膜受体受体功能不全和功能低下,第十三页，共八十六页。,糖皮质激素作用机制(jzh)的回顾 甲强龙的独到之处 皮质激素的使用原则,第十四页，共八十六页。,糖皮质激素的基本结构(jigu)及变异,C6甲基化：亲脂性,快速(kui s)到达作用靶位 组织渗透,靶器官浓度高 迅速起效、增加抗炎活性,C1=C2双键(shun jin)结构：糖皮质激素作用 盐皮质激素作用加强抗炎活性,C11位羟基化：才具有抗炎作用 若为酮基则需在肝脏内转化 肝功能不全时则不能转化无需经肝脏转化直接起效,C9位氟化：抗炎活性 对HPA轴的抑制 肌肉毒性同时增加疗效和副作用,第十五页，共八十六页。,甲强龙（美卓乐）的分子结构(fn z ji u)特点及优势,C1=C2双键增加抗炎活性 盐皮质激素活性减弱C6甲基化 迅速起效，糖皮质激素活性增加C9未氟化 HPA轴抑制弱 肌肉毒性少C11羟基化 使其无需(wx)肝脏转化，减轻肝脏负担,第十六页，共八十六页。,第十七页，共八十六页。,临床(ln chun)使用：选择合适的糖皮质激素,第十八页，共八十六页。,糖皮质激素抗炎作用(zuyng)比较,第十九页，共八十六页。,糖皮质激素水钠潴留和排钾作用(zuyng)的比较,潴钠 高血压 水肿(shuzhng)心衰 排钾 肌无力 代谢性碱中毒,第二十页，共八十六页。,Baxter Rousseau-Human ftal lung,甲强龙：最高的受体亲和力,第二十一页，共八十六页。,糖皮质激素的半衰期(血浆(xujing)和生物),第二十二页，共八十六页。,糖皮质激素对HPA轴的抑制(yzh),第二十三页，共八十六页。,中效激素(j s)：甲强龙/美卓乐,美卓乐对HPA周的一直作用弱，服药(f yo)24小时后即恢复正常,第二十四页，共八十六页。,长效激素(j s)：地塞米松,等效的地塞米松对HPA轴抑制强烈，且作用时间(shjin)达48小时之久,第二十五页，共八十六页。,Shashank R,et al J Clin Pharmacol:1997；916-925,甲强龙为线性蛋白结合，其游离部分(b fen)是与剂量成正比的。强的松龙为非线性蛋白结合，其游离部分与蛋白结合力有关并受其影响，尤其在剂量低于10mg.,糖皮质激素的蛋白(dnbi)结合率,第二十六页，共八十六页。,Shashank R,et al J Clin Pharmacol:1997；916-925,美卓乐保证长期(chngq)疗效的稳定,美卓乐：体内清除率恒定 不会因为药物(yow)清除率随时间的延长而增加，导致药物(yow)在体内的维持剂量不足而无法控制病情,第二十七页，共八十六页。,穿透血脑屏障所需时间*甲泼尼龙(甲强龙)30分钟 6小时(xiosh)地塞米松 24小时72小时,Kenneth J,Murray,M.D.,Ph.D.Current Trends in the Management of Primary Brain Tumors,神经外科 杂志(zzh)学 1996,穿透(chun tu)血脑屏障的能力依次为：甲基强的松龙，地基米松和氢化可的松,第二十八页，共八十六页。,达峰时间(shjin)起效时间(shjin)肺部检测 受体(分钟)(小时)到时间(分钟)结合率 甲泼尼龙(甲强龙)15 1-2hr 6hr 120 地塞米松 60(磷酸盐)180 540 480(醋酸盐),第二十九页，共八十六页。,糖皮质激素作用(zuyng)机制的回顾 甲强龙的独到之处 皮质激素的使用原则,第三十页，共八十六页。,注意禁忌症适当的给药方法合适的种类(zhngli)恰当的剂量适时逐渐减量,糖皮质激素的用药(yn yo)原则,第三十一页，共八十六页。,禁忌症,第三十二页，共八十六页。,注意禁忌症适当(shdng)的给药方法合适的种类恰当的剂量适时逐渐减量,糖皮质激素的用药(yn yo)原则,第三十三页，共八十六页。,大剂量冲击疗法 短程疗法 中程(zhn chn)疗法 长程疗法 双倍剂量隔日疗法（ADT）,常用(chn yn)的给药方法,第三十四页，共八十六页。,大剂量冲击疗法 可用于严重中毒性感染及各种休克 各种自身(zshn)免疫病活动危及患者生命或 重要器官的功能，如SLE眼底出血、白塞病眼底病变等,第三十五页，共八十六页。,短程(dun chn)疗法,适用于中毒情况较重、机体过敏性反应较强、可能造成 严重器质性损害的病例 结核性胸膜炎、结核性脑膜炎、剥脱性皮炎、交感性眼炎、强柱的急性葡萄膜炎等疗程一般小于1个月治疗(zhlio)10天：可以突然停药，不需减撤药,第三十六页，共八十六页。,中程(zhn chn)疗法,适用于某些病程长、病变范围广、伴有多种器 官受累的疾病(jbng)如急性风湿热、类风湿关节炎等 疗程不超过23个月,第三十七页，共八十六页。,适用于反复发作、累及多种器官的慢性病，如SLE、RA、各种(zhn)自身免疫病相关的反复发作的葡萄膜 炎等剂量大小以病情的轻重决定 疗程需半年至1年或更久，以病情得到控制为准选择能1天1次使用的激素，如甲泼尼龙、泼尼松一般和用其它免疫抑制剂,长程疗法(lio f),第三十八页，共八十六页。,中效激素(j s)：甲强龙/美卓乐,美卓乐对HPA周的一直(yzh)作用弱，服药24小时后即恢复正常,第三十九页，共八十六页。,长效激素(j s)：地塞米松,等效的地塞米松对HPA轴抑制强烈，且作用时间(shjin)达48小时之久,第四十页，共八十六页。,双倍剂量(jling)隔日晨服（ADT）,与内源GCS分泌节律相似可保证疗效并减少不良反应仅用于中效GCS如：甲泼尼龙、泼尼松此种给药难于控制(kngzh)某些疾病：SLE血管炎等,第四十一页，共八十六页。,注意禁忌症适当的给药方法合适(hsh)的种类恰当的剂量适时逐渐减量,糖皮质激素的用药(yn yo)原则,第四十二页，共八十六页。,临床使用(shyng)：选择合适的糖皮质激素,第四十三页，共八十六页。,糖皮质激素抗炎作用(zuyng)比较,第四十四页，共八十六页。,糖皮质激素水钠潴留(zhli)和排钾作用的比较,潴钠 高血压 水肿(shuzhng)心衰 排钾 肌无力 代谢性碱中毒,第四十五页，共八十六页。,糖皮质激素的半衰期(血浆(xujing)和生物),第四十六页，共八十六页。,中效激素(j s)：甲强龙/美卓乐,美卓乐对HPA周的一直(yzh)作用弱，服药24小时后即恢复正常,第四十七页，共八十六页。,注意(zh y)禁忌症适当的给药方法合适的种类恰当的剂量适时逐渐减量,糖皮质激素的用药(yn yo)原则,第四十八页，共八十六页。,糖皮质激素的剂量(jling)范围,第四十九页，共八十六页。,500mg-2000mg 甲强龙，3-5天，可重复使用（1-2周后）原发病活动危及患者(hunzh)生命或重要器官功能：如SLE患者的脑病、肺出血、Plt急性下降、急性肾功不全、眼底血管炎等减量,MP冲击疗法的使用(shyng),第五十页，共八十六页。,大剂量(jling)冲击疗法,3Ls原则：不要太晚使用 不要太低剂量 不要太长时限 用于抢救(qingji)危重病人，如狼疮危象，疗程不超过5天,第五十一页，共八十六页。,血中激素(j s)浓度对比,激素(j s)疗法,冲击疗法,激素(j s)疗法,冲击治疗可以迅速提升血中的药物浓度,第五十二页，共八十六页。,穿透血脑屏障所需时间*甲泼尼龙(甲强龙)30分钟 6小时(xiosh)地塞米松 24小时72小时,Kenneth J,Murray,M.D.,Ph.D.Current Trends in the Management of Primary Brain Tumors,神经外科 杂志(zzh)学 1996,穿透(chun tu)血脑屏障的能力依次为：甲基强的松龙，地基米松和氢化可的松,第五十三页，共八十六页。,MEP冲击(chngj)治疗的不良反应,冲击治疗一般是安全的严重的副作用包括(boku)致死性心律失常面红、血压轻微升高、头痛、高血糖相对多见消化道出血、骨坏死等,第五十四页，共八十六页。,病例(bngl),孙，女，18岁，C882208,面部红斑1月，咳嗽半月于2月14日入院外院住院期间(qjin)曾癫痫发作2次确诊SLE甲强龙冲击后好转，但出现咳嗽、轻度憋气CBC：WBC 2.013.94109/L，Hgb 90 68g/L，PLT 220109/LANA+H1:160，抗ds-DNA 1:20/325IU/ml；CH5010.7U/ml，C350.8mg/dl，C46.66mg/dl,第五十五页，共八十六页。,血气分析(fnx)：氧分压（PO2）58.9mmHg肺部CT：较前出现双下肺渗出性病灶,外院,我院,第五十六页，共八十六页。,支气管镜及肺泡(fipo)灌洗：肺下叶灌出血性液体，病原学检查均阴性,SLE合并肺泡(fipo)出血(DAH),第五十七页，共八十六页。,再次甲强龙 冲击(chngj)，及CTX治疗Hgb 74101g/L；PO2