2022
医学
专题
第十六
解热
镇痛
抗炎药
解热(ji r)镇痛抗炎药,解热镇痛(zhn tn)抗炎药(antipyretic-analgesic and anti-inflammatory drugs)非甾体抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs)阿司匹林类药物主要作用机制:前列腺素(prostaglandin,PG)环氧合酶(cyclo-oxygenase)三项共同的药理作用:解热、镇痛、抗炎常见的解热镇痛抗炎药分类,第一页,共三十五页。,自膜磷脂生成的活性物质及其作用以及(yj)NSAIDs作用环节,COX-1COX-2,NSAIDs,收缩(shu su)子宫,血栓素,环内过氧化物(u yn hu w),白三烯,第二页,共三十五页。,环氧酶,花生(hu shn)四烯酸(AA),膜磷脂(ln zh),血栓素,前列腺素合成(hchng)过程,第三页,共三十五页。,环氧化酶的生理学和病理学意义以及药物(yow)分类,IC50cox-2 IC50cox-1,第四页,共三十五页。,选择性:相对的不可逆性抑制:阿司匹林 可逆性抑制:其他NSAIDs 不良反应 COX-1:较多 COX-2:较少。但罗非昔布因有可能增加心血管疾病的发生率而全球撤回。镇痛作用(zuyng)部位:外周为主要。也存在中枢直接作用(zuyng),第五页,共三十五页。,解热(ji r)作用,COX,解热镇痛抗炎药对内热原引起的发热有解热作用,对直接注射PG引起的或调定点(dn din)正常的发热无效,对正常者体温无影响,体温(twn)调定点,PLA2,某些疾病(感染、组织炎症、器官移植、肿瘤),内热原增加(IL-1/6、TNF、IFN等细胞因子),PG(PGE2)合成增多,花生四烯酸 膜磷脂,CNS下丘脑体温调节中枢,发热,cAMP,第六页,共三十五页。,镇痛(zhn tn)作用,组织损伤(snshng)、炎症等化学致痛物质 PG s 花生四烯酸 膜磷酯(组胺、缓激肽等)痛觉感受器(神经末梢)疼痛,COX,作用部位:主要在外周组织起作用,但不排除中枢作用特点:强度比吗啡弱;对慢性钝痛有很好疗效,对各种创伤剧痛、内脏绞痛无效(wxio);无欣快感,无成瘾性,无呼吸抑制,PLA2,解热镇痛药,第七页,共三十五页。,抗炎作用(zuyng),炎症过程:急性炎症期早期局部血管扩张,毛细血管通透性增强。其后出现白细胞向炎症区域游走、聚集。晚期炎症组织增生。抗炎作用:PGs是参与炎症反应的重要活性物质,ng水平即可引起炎症反应。NSAIDs抑制炎症局部的PGs合成,减轻或消除炎症反应,只是对症治疗。抑制某些细胞黏附分子活性表达。NSAIDs的治疗作用强度与其抑制COX的强度正相关。但也有例外,如吲哚(yn du)美辛的抗炎能力就明显高于其抑制COX的能力,提示其抗炎机制可能除了抑制PGs合成外,尚有其他机制。,第八页,共三十五页。,抗炎作用(zuyng),炎症(ynzhng)组织 PGs 花生四烯酸 膜磷酯 炎症早期反应,COX,PLA2,1.PGs是参与炎症反应的重要活性物质,NSAIDs抑制炎症局部的PGs 合成,减轻(jinqng)或消除炎症反应2.抑制某些细胞黏附分子活性表达,致炎物质(组胺/缓激肽/5-HT/LTs等),NSAIDs,第九页,共三十五页。,水杨酸类 阿司匹林苯胺类 对乙酰氨基酚吲哚乙酸(y sun)类 吲哚美辛、舒林酸芳基烷酸类 布洛芬、萘普生邻氨基苯甲酸类 双氯芬酸烯醇酸类 吡罗昔康,美洛昔康吡唑酮类 保泰松烷酮类 萘丁美酮二芳基吡唑类 塞来昔布磺酰苯胺类 尼美舒利,非选择性COX抑制(yzh)药和选择性COX-2抑制药,第十页,共三十五页。,概述(i sh),治疗(zhlio)作用不良反应,第十一页,共三十五页。,水杨酸类(salicylates),水杨酸钠,刺激性大,仅外用(wi yn),抗真菌及溶解角质,阿司匹林(s p ln),最常用,第十二页,共三十五页。,阿司匹林(s p ln)aspirin(乙酰水杨酸acetylsalicylic acid),吸收 口服迅速吸收,并迅速被酯酶水解分布 以水杨酸盐形式分布全身组织,包括关节(gunji)、脑脊液。血浆蛋白结合率高消除 氧化结合肾排泄,尿液pH影响排泄小剂量(1g/日),一级动力学消除,t1/2=23h大剂量(1g/日),零级动力学消除,t1/2=1530h,体内(t ni)过程,第十三页,共三十五页。,1.解热、镇痛常用剂量(0.30.6g/日)适用于多种原因引起的发热、轻中度疼痛(tngtng)如头痛、牙痛、肌肉痛、关节痛、神经痛、痛经等。解热作用与氯丙嗪不同,镇痛作用与镇痛药不同。2.抗炎、抗风湿作用用最大耐受量(46g/d)适用于风湿性关节炎、类风湿性关节炎的治疗,急性风湿热的诊断。3.抗血栓形成作用(小剂量抑制血小板聚集)小剂量(40325 mg/日),适用于防治动脉粥样硬化、心梗、脑血栓形成及手术后的血栓形成。较大剂量可抑制血管PGI2合成。4.其他:抗白内障;抗老年性痴呆;防止妊娠高血压等。,药理作用及临床(ln chun)应用,第十四页,共三十五页。,-,花生(hu shn)四烯酸,阿司匹林(s p ln),血小板,花生(hu shn)四烯酸,血管内膜,COX-1,COX-1,PGH2,PGH2,TXA2合成酶,PGI2合成酶,TXA2,PGI2,血小板聚集,血栓形成,-,第十五页,共三十五页。,不良反应1、胃肠道反应临床表现:恶心、呕吐;较大剂量长期大量服用,可致为粘膜损伤,胃出血。胃粘膜损伤机制:直接损伤:水杨酸刺激。COX1能促胃粘膜细胞分泌胃粘膜本身所需的PG,如PGE2。禁忌症:胃溃疡、胃出血禁用措施(cush):饭后服;服肠溶片;合用抗酸药。,第十六页,共三十五页。,2、凝血障碍小剂量抑制血小板聚集,延长出血时间,如果不是用于治疗方面,则成了副作用。大剂量长期应用,可抑制肝脏合成凝血酶原,使凝血酶原时间延长,需补充维生素K。禁忌症:出血倾向者、术前、产妇临产前。3、水杨酸反应中毒症状:大剂量(5g/日)以上可出现恶心、呕吐、眩晕(xunyn)、头痛、耳鸣、听力下降。处理措施:停药,碱化尿液。,第十七页,共三十五页。,自膜磷脂生成的活性物质及其作用(zuyng)以及NSAIDs作用(zuyng)环节,COX-1COX-2,NSAIDs,收缩(shu su)子宫,血栓素,环内过氧化物(u yn hu w),白三烯,第十八页,共三十五页。,4、过敏反应少数可出现荨麻疹、血管神经性水肿等皮肤粘膜过敏反应。“阿斯匹林哮喘”:白三烯生成增多。处理:肾上腺素不是理想的药物,需停药,给氧,适量氨茶碱和地塞米松。5、瑞夷(Reys)综合征(急性肝脂肪变性-脑病综合征)病毒性感染伴有发热的儿童及青年,有少数用阿斯匹林后出血严重肝坏死、死亡。发生率低。6、对肾脏的影响(yngxing):见于少数老年人或心、肝、肾功能不良者,出现水肿、多尿。7、其他(呼吸系统、心血管系统)禁忌症:胃溃疡、严重肝损害、低凝血酶原血症、维生素K缺乏、鼻息肉、慢性荨麻疹等,第十九页,共三十五页。,水杨酸盐血药浓度与药效(yo xio)及并发症的关系,第二十页,共三十五页。,药物(yow)的相互作用,竞争结合血浆蛋白:阿斯匹林血浆蛋白结合率8090与抗凝药双香豆素合用时,易出血置换口服降糖药,可致低血糖反应置换肾上腺皮质激素,可诱发溃疡加重竞争肾小管分泌:妨碍抗癌药甲氨蝶呤从肾小管分泌而增加(zngji)毒性与速尿合用,因竞争肾小管分泌系统而水杨酸排泄减慢,造成蓄积中毒;需碱化尿液、补液,第二十一页,共三十五页。,苯胺(bn n)类,对乙酰氨基酚(acetaminophen,扑热息痛paracetamol)常用的非处方药,治疗剂量下安全可靠。非那西丁(phenacetin),毒性大,不单用,但退热效果是已知最强的。体内过程 对乙酰氨基酚是非那西丁的活性代谢产物,两者的药理活性相同(xin tn),不良反应不全相同(xin tn),对乙酰氨基酚的毒性显著低于非那西丁,第二十二页,共三十五页。,对氨基(nj)乙醚,羟化代谢物,毒性(d xn)反应,2030,7080,60,35,5,高铁血红蛋白(xuhng dnbi)血症溶血性贫血,羟化酶,第二十三页,共三十五页。,对乙酰氨基酚药理作用:解热镇痛作用强,但抗炎抗风湿作用弱。机制:对中枢的COX抑制强;对外周,尤其是对炎症(ynzhng)组织COX抑制作用弱。临床应用:主要用于发热、头痛、神经痛等,与阿斯匹林相当,尤适于不能耐受阿司匹林者。不良反应:轻,但长期应用可致肝损害,并有依赖性。过量中毒(1015g以上)可引起急性中毒性肝坏死。服用非那西丁过量可产生高铁血红蛋白血症和溶血性贫血。,第二十四页,共三十五页。,其他(qt)解热镇痛抗炎药,吲哚美辛(indomethacin,消炎痛)药理作用 显著的抗炎、解热和镇痛作用,抗炎作用比阿司匹林(s p ln)强1040倍。临床应用因不良反应发生率高且重,主要用于其他药物不能耐受或无效的风湿、类风湿性关节炎,强直性脊柱炎,不易控制的发烧特别是癌症发烧。不良反应常用量不良反应发生率达3050,胃肠道、造血系统、CNS反应,过敏反应。同类药舒林酸:为前药,适应证同吲哚美辛,胃肠道反应及肾脏毒性较低。,第二十五页,共三十五页。,苯丙酸衍生物口服吸收快而完全,缓慢进入滑膜腔保持高浓度。短效,常用控释剂。非选择性COX抑制剂,较强的抗炎、抗风湿、解热镇痛(zhn tn)作用,疗效近似阿司匹林。主要用于风湿性和类风湿性关节炎、骨关节炎等,也用于解热镇痛。长期应用病人耐受性较好,胃肠反应比阿司匹林少见。同类药萘普生、氟比洛芬、非诺洛芬、酮洛芬等,布洛芬 ibuprofen,第二十六页,共三十五页。,双氯酚酸(diclofenac),抑制环氧合酶的活性较吲哚美辛、萘普生等强,药理作用比阿司匹林强2650倍。可在关节滑液中蓄积。主要用于治疗(zhlio)风湿性和类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎等。不良反应较为严重,发生率高达20%,2%因不能耐受而停药。,第二十七页,共三十五页。,吡罗昔康(piroxicam;炎痛喜康)美洛昔康(meloxicam),稀醇酸类衍生物抑制COX作用较强,半衰期长,日服一次。主要用于风湿性和类风湿性关节炎、骨关节炎,疗效(lioxio)与阿斯匹林、吲哚美辛相同而不良反应少。美洛昔康对COX-2的抑制作用比COX-1强10倍,胃肠反应较少。,第二十八页,共三十五页。,选择性环氧酶-2抑制(yzh)药,药物 塞来昔布(celecoxib)罗非昔布(rofenxib)尼美舒利(nimesulide)相对选择性抑制环氧酶-2活性,副作用少,抗炎作用强。主要用于风湿性、类风湿性关节炎及其他炎症,也用于慢性(mn xng)钝痛。不良反应轻:胃肠反应小、出血少。,第二十九页,共三十五页。,2004年9月30日,美国(mi u)默克公司对外宣布将其治疗风湿性关节炎的王牌药物“万络”(罗非昔布)实施全球召回。,在一项临床试验中连续(linx)应用18个月时观察到心脑血管事件发生率明显高于对照组,第三十页,共三十五页。,选择性COX-2抑制剂和心血管事件(shjin)的相关性,非甾体类抗炎药(NSAIDs)在心血管方面安全性的评价越来越引起重视,现在研究发现NSAIDs特别(tbi)是选择性COX-2抑制剂可能增加心血管事件(血栓事件、充血性心力衰竭、高血压、心肌梗死、严重的冠心病)的发病率。美FDA要求21种NSAIDs的药品说明书应提示这类风险(不包括阿司匹林和对乙酰氨基酚),第三十一页,共三十五页。,解热(ji r)作用比较,第三十二页,共三十五页。,解热镇痛药与镇痛药镇痛作用(zuyng)比较,第三十三页,共三十五页。,肿瘤坏死(hui s)因子抑制剂,肿瘤坏死因子(Tumor necrosis factor-,TNF-)与自身免疫性疾病发病(f bng)上市的制剂作用环节临床应