2022年医学专题—第二十章-解热镇痛抗炎药.ppt

药理学,第一页，共七十三页。,第二十章 解热(ji r)镇痛抗炎药,第二页，共七十三页。,目录(ml),第一节 概述(i sh)第二节 非选择性环氧酶抑制药第三节 选择性环氧酶-2抑制药,第三页，共七十三页。,第一节 概述(i sh),解热镇痛抗炎药（antipyretic-analgesic and anti-inflammatory drugs）是一类具有解热、镇痛，而且(r qi)大多数还有抗炎、抗风湿作用的药物。鉴于其化学结构与糖皮质激素的甾体结构不同，抗炎作用特点也不同，因此称为非甾体抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAID）。,第四页，共七十三页。,第一节 概述(i sh),分 类根据其化学结构的不同(b tn)，通常可分为：水杨酸类、苯胺类、吲哚类、芳基乙酸类、芳基丙酸类、烯醇酸类、吡唑酮类、烷酮类、异丁芬酸类等。,第五页，共七十三页。,作用机制(jzh)NSAID主要的共同作用机制是抑制体内环氧化酶（cycloxygenase，COX）活性而减少局部组织前列腺素（prostaglandin，PG）的生物合成。根据其对COX作用的选择性可分为非选择性COX抑制药和选择性的COX-2抑制药。,第一节 概述(i sh),第六页，共七十三页。,第一节 概述(i sh),药理作用与机制炎症反应(fnyng)中，细胞膜磷脂在磷脂酶A2(phospholipase A2，PLA2)的作用下释放出花生四烯酸（arachidonic acid，AA）。AA经环氧化酶作用生成前列腺素和血栓素（thromboxan A2，TXA2）；经脂氧化酶（lipoxygenase，LO）作用则产生白三烯（leukotriene，LT）、脂氧素（lipoxin）和羟基环氧素（hepoxilin，HX）。,第七页，共七十三页。,药理作用与机制PG是炎症反应中一类活性很强的炎症介质，对血管、神经末梢、炎症细胞和其他组织具有多种作用，可扩张(kuzhng)小血管，增加微血管通透性，还有致热、吸引中性粒白细胞及与其他炎症介质的协同作用。,第一节 概述(i sh),第八页，共七十三页。,图20-1 自膜磷脂(ln zh)生成的各种物质及其作用以及抗炎药的作用部位示意图PLA2磷脂酶A2；NSAID非甾体抗炎药；PAF血小板活化因子；5-HPETE5-氢过氧化二十碳四烯酸；LX脂氧素(Lipoxin)；HX羟基环氧素(hepoxilin)；PGI2前列环素；PG前列腺素；TXA2血栓素A2；LT白三烯,第一节 概述(i sh),第九页，共七十三页。,NSAID主要作用(zuyng)抗炎作用 镇痛作用 解热作用 其他：抗血小板聚集作用,第一节 概述(i sh),第十页，共七十三页。,第一节 概述(i sh),抗炎作用 大多数解热镇痛药都具有(jyu)抗炎作用。其作用机制是抑制体内环氧酶(COX)的生物合成。COX属于二聚体膜蛋白，具有过氧化物酶及环加氧酶的活性，是体内合成前列腺素(PG)的关键酶。目前发现COX三个亚型：有COX-1、COX-2及COX-3。,第十一页，共七十三页。,第一节 概述(i sh),镇痛作用 NSAID对于炎症和组织损伤引起的疼痛有效，可抑制PG合成使局部痛觉感受器对缓激肽等致痛物质的敏感性降低，其本身(bnshn)也有一定的致痛作用。其与阿片样物质联用可抑制术后疼痛，且可以减少阿片样物质的用量。,第十二页，共七十三页。,第一节 概述(i sh),镇痛(zhn tn)作用 部分NSAID能在中枢神经系统产生镇痛作用，主要作用与于脊髓，可能与其阻碍中枢神经系统PG的合成或干扰伤害感受系统的介质和调质的产生及释放有关。,第十三页，共七十三页。,第一节 概述(i sh),解热作用 正常体温的调节是由下丘脑支配的，下丘脑体温调节中枢使散热和产热之间保持一个动态平衡。当体温升高时，NSAID能促使升高的体温恢复到正常水平，而NSAID对正常的体温没有明显(mngxin)的影响。,第十四页，共七十三页。,第一节 概述(i sh),解热作用 NSAID主要通过抑制中枢下丘脑PG的生成而发挥解热作用。COX-3也可能与发热(f r)有关。研究显示，前列腺素并非发热(f r)的唯一介质，因而NSAID可能存在其他未被发现的降温机制。,第十五页，共七十三页。,第一节 概述(i sh),其他：抗血小板聚集作用NSAID通过抑制环氧化酶而对血小板聚集有强大(qingd)的、不可逆的抑制作用。NSAID对肿瘤的发生、发展及转移可能均有抑制作用。,第十六页，共七十三页。,第一节 概述(i sh),其他 此外(cwi)尚有预防和延缓阿尔茨海默病发病、延缓角膜老化以及防止早产等作用。有研究发现NSAIDs还可通过抑制转录因子NF-B及AP-1产生抗炎作用。除此之外，尚有其他作用机制参与。,第十七页，共七十三页。,第一节 概述(i sh),常见不良反应 胃肠道反应 皮肤反应 肾损害 肝损伤 心血管系统反应 血液(xuy)系统反应 其他不良反应,第十八页，共七十三页。,第一节 概述(i sh),胃肠道反应 胃肠功能紊乱是最常见的应用(yngyng)NSAID的不良反应，其原因主要是抑制胃部的COX-1的阻断，COX-1生成的PG对于抑制胃酸分泌，保护胃黏膜起到重要的作用。,第十九页，共七十三页。,第一节 概述(i sh),胃肠道反应 通常的胃肠道反应包括上腹不适，恶心、呕吐、溃疡、出血和甚至穿孔溃疡等。口服前列腺类似物如胶体次枸橼酸铋可以(ky)减轻这类药物对胃肠的损害。,第二十页，共七十三页。,第一节 概述(i sh),皮肤反应 皮肤反应是NSAID药物(yow)应用的第二大常见的不良反应，以舒林酸、萘普生、甲氯芬酸和吡罗昔康为多见。皮肤损害包括皮疹、荨麻疹、瘙痒、剥脱性皮炎、光敏等皮肤反应，有时尚可发生一些非常罕见的、严重甚至致命的不良反应。,第二十一页，共七十三页。,第一节 概述(i sh),肾损害 对健康个体使用治疗剂量的NSAID一般很少引起肾功能损伤，但对一些易感人群会引起急性肾脏损害，停药可恢复。其原因主要是NSAID抑制(yzh)了对维持肾脏血流量方面有重要作用的因子的生成如前列腺素(PGE2)和前列环素PGI2等。,第二十二页，共七十三页。,第一节 概述(i sh),肾损害 长期服用NSAID可引起“镇痛药性肾病”，导致慢性肾炎和肾乳头坏死。在某些病理情况(qngkung)或合并其他肾脏危险因素时，更易发生肾损害。,第二十三页，共七十三页。,第一节 概述(i sh),肝损伤NSAID所致肝功能障碍轻者为转氨酶升高，重者表现为肝细胞变性坏死。但肝损伤发生率较低，不可逆性肝损伤罕见(hn jin)，老龄、肾功能损害、长期大剂量应用者可增加肝损害。,第二十四页，共七十三页。,第一节 概述(i sh),心血管系统反应NSAID长期大量应用可能引起心血管系统不良反应，其中包括心律不齐、血压升高、心悸(xnj)等。由于NSAID的前列腺素抑制作用以及抗利尿和收缩血管作用，其对血压有很大的影响。,第二十五页，共七十三页。,第一节 概述(i sh),心血管系统反应在比较(bjio)选择性COX-2抑制剂与COX抑制剂在临床使用的不良反应时发现，前者的胃肠道不良反应明显减小，但其对某些病人仍具有潜在的心血管系统的改变。FDA已要求药品生产厂家在其说明书中加入黑框警示。,第二十六页，共七十三页。,第一节 概述(i sh),血液系统反应NSAID几乎都可以抑制血小板聚集，延长出血时间，但只有阿司匹林引起不可逆性反应。吲哚美辛、保泰松、双氯芬酸发生再生(zishng)障碍性贫血危险度较大。NSAID致血液系统不良反应的机制尚未阐明，可能由变态反应所致。,第二十七页，共七十三页。,第一节 概述(i sh),其他不良反应所有NSAID都有中枢神经系统反应，如头晕、头痛、嗜睡、精神(jngshn)错乱等。其他不良反应如耳鸣、耳聋、视力模糊、味觉异常、心动过速和高血压等，长期服用NSAIDs可发生角膜沉积和视网膜病变。,第二十八页，共七十三页。,第一节 概述(i sh),为了降低NSAID不良反应的发生，临床采取多种措施：由阿司匹林衍生得到的NO-Aspirin具有良好(lingho)的抗炎 和抗血栓作用，且对胃肠道的损害较原药明显减小。选择性COX-2抑制剂，COX5-LO双重抑制剂，特 异性5-LO抑制剂也将是未来抗炎药物研究的重点方 向。,第二十九页，共七十三页。,第一节 概述(i sh),第三十页，共七十三页。,第二节非选择性环氧酶抑制(yzh)药,非选择性环氧酶抑制药从最早人工合成乙酰水杨酸起，已历经100年。尽管化学结构各异，但均具有(jyu)解热、镇痛作用而其抗炎作用却各具特点。,第三十一页，共七十三页。,第二节非选择性环氧酶抑制(yzh)药,药物分类 水杨酸类 苯胺(bn n)类 吲哚类 芳基乙酸类 芳基丙酸类 烯醇酸类 吡唑酮类 烷酮类 异丁芬酸类,第三十二页，共七十三页。,第二节非选择性环氧酶抑制(yzh)药,一、水杨酸类水杨酸类药物包括(boku)阿司匹林和水杨酸钠。,水杨酸钠,阿司匹林(s p ln),第三十三页，共七十三页。,第二节非选择性环氧酶抑制(yzh)药,1898年，德国化学家霍夫曼用水杨酸与醋酐反应，合成了乙酰水杨酸。1899年，德国拜耳药厂(yo chn)正式生产这种药品，取商品名为Aspirin，这就是医院里最常用的药物阿斯匹林。,第三十四页，共七十三页。,第二节非选择性环氧酶抑制(yzh)药,阿斯匹林从发明至今已有百年的历史，在这100年里，它从一个治疗头痛的药物，直至被飞往月球的“太阳神十号”作为急救药品之一。人们不断(bdun)地发现阿斯匹林的新效用，它因此被称为“神奇药”。,第三十五页，共七十三页。,第二节非选择性环氧酶抑制(yzh)药,药理作用及临床应用 1.解热镇痛及抗风湿 用于头痛、牙痛、肌肉痛、痛经及感冒发热 等，能减轻炎症引起的红、肿、热、痛等症状(zhngzhung)，迅速缓解风湿性关节炎的症状。,第三十六页，共七十三页。,第二节非选择性环氧酶抑制(yzh)药,药理作用及临床应用 1.解热镇痛及抗风湿（大剂量）大剂量阿司匹林(s p ln)能使风湿热症状在用药后24 48h明显好转，故可作为急性风湿热的鉴别诊 断依据，用于抗风湿最好用至最大耐受剂量，一般成人每日35g，分4次于饭后服用。,第三十七页，共七十三页。,第二节非选择性环氧酶抑制(yzh)药,药理作用及临床应用 2.影响血小板的功能（小剂量）低浓度阿司匹林能使PG合成酶（COX）活性中心的丝氨酸乙酰化失活，不可逆地抑制血小板环氧酶，减少(jinsho)血小板中血栓素A2（TXA2）的生成，而影响血小板的聚集及抗血栓形成，达到抗凝作用。,第三十八页，共七十三页。,第二节非选择性环氧酶抑制(yzh)药,药理作用及临床应用 2.影响血小板的功能 高浓度阿司匹林(s p ln)能直接抑制血管壁中PG合成酶，减少了前列环素（prostacyclin，PGI2）合成。因此，临床上采用小剂量（50100mg）阿司匹林治疗缺血性心脏病、脑缺血病、房颤、人工心脏瓣膜、动静脉瘘或其他手术后的血栓形成。,第三十九页，共七十三页。,第二节非选择性环氧酶抑制(yzh)药,药理作用及临床应用 3.儿科用于皮肤(p f)黏膜淋巴结综合征（川 崎病）的治疗。,第四十页，共七十三页。,第二节非选择性环氧酶抑制(yzh)药,不良反应 1胃肠道反应 最为常见。口服可直接刺激胃黏膜，引起上 腹不适、恶心、呕吐。2加重出血倾向 大剂量(jling)阿司匹林可以抑制凝血酶原的形成，引起凝血障碍，加重出血倾向，维生素K可以 预防。,第四十一页，共七十三页。,第二节非选择性环氧酶抑制(yzh)药,不良反应 3 水杨酸反应 阿司匹林剂量过大（5g/d）时，可出现 头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、视、听力减退，总称为水杨酸反应，是水杨 酸类中毒的