2022年医学专题—第三节-抗精神失常药.ppt

第三节 抗精神失常药(Drugs for Psychiatric Disorders)用于治疗(zhlio)精神分裂症或精神病的药物(Antipsychotic drugs),第一页，共四十九页。,抗精神病药 又称强安定药，抗精神分裂症药。其病因是脑内多巴胺(dopamine，DA)神经系统(shnjngxtng)功能亢进，使脑内多巴胺过量所至。,第二页，共四十九页。,作用机制：此类药物的作用机理主要是降低中枢神经多巴胺的活性。本类药物属作用强大的多巴胺受体阻滞剂，对精神活动有选择性抑制(yzh)作用，在不影响病人意识清醒的情况下，清除躁狂不安、精神错乱、忧郁、焦虑等症状。,第三页，共四十九页。,药物(yow)种类：主要有吩噻嗪硫杂蒽（噻吨）类二苯骈二氮卓类等。以上三类统称为三环类抗精神病药。丁酰苯类,第四页，共四十九页。,吩噻嗪类(phenothiazines)在临床应用抗组胺药异丙嗪(非那根)时发现有比较强的抑制(yzh)中枢的作用。从而开发了具有相似结构的氯丙嗪，临床治疗发生根本变化。侧链的延长，安定作用增强。2-位氯原子的引入，脂溶性增强，透过血脑屏障作用增强，所以氯丙嗪系很强的抗精神病药。,第五页，共四十九页。,抗组胺(z n)药异丙嗪,第六页，共四十九页。,2-氯-N,N-二甲基-10H-吩噻嗪-10-丙胺,第七页，共四十九页。,盐酸氯丙嗪 Chlorpromazine Hydroehloride 化学名为N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐(N，N-Dimethyl-2-chloro-10H-phenothazine-10-propanamine hydrochloride)，又名冬眠 灵。具微臭，味极苦(j k)。有吸湿性；极 易溶于水，易溶于醇及氯仿，不溶于乙醚及苯。水溶液显酸性反应，5水溶液的pH值 为4-5。,第八页，共四十九页。,吩噻嗪类以氯丙嗪(Chlorpromazine)为代表，有强的安定作用，主要用于 治疗以兴奋症为主的精神病如精神分裂症和狂躁症，亦 用于镇吐、强化麻醉及人工(rngng)冬眠等。副作用较大。,第九页，共四十九页。,Assay:具备吩噻嗪母核，易氧化，如本品注射剂使用时，在日光下部分病人易产生严重的光化毒副反应，为分解(fnji)产生的自由基与蛋白质发生过敏反应(P27)，在空气或日光下渐成红棕色(P27)。,第十页，共四十九页。,溶液中加入对氢醌、连二亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或维生素C等抗氧剂，均可阻止变色。本品与硝酸显红色，与FeCl3显稳定(wndng)红色，乃是吩噻嗪类的共有反应。,第十一页，共四十九页。,深红色,第十二页，共四十九页。,Metal.:吩噻嗪类药物代谢产物极其复杂。在吩噻嗪构效关系(gun x)研究中发现，2位被吸电子基氯、三氟甲基、乙酰基等取代，其抗精神病活性加强。,第十三页，共四十九页。,代谢过程主要(zhyo)有硫原子氧化为亚砜苯核羟基化N-去甲基和侧链的氧化。,第十四页，共四十九页。,第十五页，共四十九页。,第十六页，共四十九页。,第十七页，共四十九页。,Syn.,第十八页，共四十九页。,代 谢（总结）1、5位S氧化(ynghu)与再氧化(ynghu)2、10位N脱侧链3、3位氧化 羟基化 甲氧基化 磺化4、侧链N脱甲基（1个，两个）5、侧链N羟基化6、侧链脱N氧化成酸,第十九页，共四十九页。,构效关系与结构改造：2位取代(qdi)以电负性越强越好。其中CF3C1COCH3H。三氟拉嗪(Trifluoperazine)抗精神病活性为氯丙嗪的4倍，乙酰丙嗪(Acetyl-promazine)的作用弱于氯丙嗪，但毒性亦较低。,第二十页，共四十九页。,第二十一页，共四十九页。,吩噻嗪环上的氮原子(10位)与侧链碱性氨基之间的碳链以相隔三个碳原子为宜，延长或缩短碳链都会影响其生理活性。侧链末端的碱氨基可以是叔胺、二甲氨基，侧链上的氮也可以哌啶基或哌嗪(pai qn)环取代，再引入羟乙基保证合适的油水分配系数。如奋乃静(Perphenazine)和氟奋乃静。,第二十二页，共四十九页。,第二十三页，共四十九页。,一些侧链上含有伯醇基的酯类的吩噻嗪药物药效维持时间延长，这是由于吸收较慢，使药物在注射部位贮存并缓慢释放(shfng)，如氟奋乃静庚酸酯(Fluphenazine Enanthate)及氟奋乃静癸酸酯(Fluphenazine Decanoate)，前者注射一次作用可维持1周，后者可维持作用23周，它们是延长作用时间的前药（P29下）。,第二十四页，共四十九页。,噻吨类将N10更改为碳原子，再通过双键与侧链相连，而保留5位硫原子(yunz)的一类衍生物称为噻吨类即硫杂蒽类。代表药物有氯普噻吨(泰尔登，Chlorprothixene，Tardan)，对精神分裂症和神经官能症疗效较好，作用比氯丙嗪强，毒性也较小。改变该类药物的侧链及环上取代基对活性的影响与吩噻嗪类相同。,第二十五页，共四十九页。,第二十六页，共四十九页。,第二十七页，共四十九页。,由于噻吨类药物的母环与侧链以双键(shun jin)相连，因而存在几何异构体。Z-form(cis-)的活性为E-form(trans-)的7倍(P30)。利用生物电子等排原理，以乙撑基置换吩噻嗪分子中硫原子制得一类新的抗精神失常药，如丙咪嗪(lmipramine)，有较好的抗抑郁作用，在抗抑郁药中介绍。,第二十八页，共四十九页。,二苯骈二氮卓类中间(zhngjin)环扩环成七元环，且结构改变比较大，是一种非典型精神病药（atypical antipsychotic agents）代表药物有氯氮平（clozapine）和奥氮平（olanzapine），锥体外系和迟发性运动障碍副作用很轻。,第二十九页，共四十九页。,第三十页，共四十九页。,噻唑(sizu),第三十一页，共四十九页。,代谢哌嗪(pai qn)环上的N氧化，脱甲基苯环上的氯取代基羟基化和硫醚化。硫醚代谢物导致毒性，杀灭白细胞。,第三十二页，共四十九页。,第三十三页，共四十九页。,奥氮平为近年上市的新药。以上三类(sn li)统称为三环类抗精神病药,第三十四页，共四十九页。,丁酰苯类及二苯丁基哌啶类 在研究(ynji)镇痛药哌替啶的衍生物时发现的。在研究镇痛药时发现丁酰苯基哌替啶除具有吗啡样活性外，还有类似氯丙嗪的作用。经构效关系研究发现了有较强抗精神失常作用的丁酰苯类。,第三十五页，共四十九页。,氟哌啶醇(Haloperidol是此类中最早应用(yngyng)于临床的抗精神失常药。,第三十六页，共四十九页。,本品的锥体外系的副作用较强。代谢以氧化性N-脱烷基反应(fnyng)和酮基的还原反应(fnyng)为主。,第三十七页，共四十九页。,第三十八页，共四十九页。,本品的合成是以氟-gama氯代丁酰苯为原料(yunlio)，与4-（4-氯苯基）-4-哌啶醇在KI存在下热缩合而成。,第三十九页，共四十九页。,第四十页，共四十九页。,在合成中的主要杂质(zzh)是产物又与一个4-（4-氯苯基）-4-哌啶醇脱HF的缩合产物。,第四十一页，共四十九页。,SAR(P32):丁酰苯类与吩噻嗪类的基本(jbn)结构差别很大，但两者有相似之处：Ar-C-C-C-C-N=Ar-N-C-C-C-N=，两者的芳环测链十分相似。,第四十二页，共四十九页。,a.苯环的对位都有氟原子存在；b.酮基若被其电子等排体取代，作用(zuyng)减弱；c.延长、缩短链长，或引入支链均使活性下降；3个碳最好。d.六元环碱基活性最好。其对位往往有其他取代基。,第四十三页，共四十九页。,在结构改造中还发现了二苯丁基哌啶类药物。不仅(bjn)是多巴胺受体阻滞剂，也是钙离子通道的拮抗剂，作用时间长而广谱。实际上是羰基被还原的产物。如五氟利多（Penfluridol）。,第四十四页，共四十九页。,第四十五页，共四十九页。,还有一类(y li)苯酰胺类药物如舒必利(sulpiride)，具有抗精神病作用和抗抑郁作用，同时还有止吐作用。,第四十六页，共四十九页。,四氢吡咯，吡咯烷（pyrrolidine）,第四十七页，共四十九页。,（结构改造(gizo)后形成的药物作简单了解）,第四十八页，共四十九页。,内容(nirng)总结,第三节 抗精神失常药(Drugs for Psychiatric Disorders)用于治疗精神分裂症或精神病的药物(Antipsychotic drugs)。水溶液显酸性反应，5水溶液的pH值 为4-5。1、5位S氧化与再氧化。3、3位氧化。代谢以氧化性N-脱烷基反应和酮基的还原反应为主。（结构(jigu)改造后形成的药物作简单了解）,第四十九页，共四十九页。,