2022年医学专题—新生儿抗菌药应用问题.ppt

新生儿抗菌药物应用(yngyng)的相关问题,重庆(zhn qn)医科大学附属儿童医院 余加林,第一页，共三十七页。,抗生素与抗菌药物(yow),抗菌药物（antibacterials，antimicrobial drugs）：具有杀灭或抑制细菌生长的药物的总称，包括决大多数抗生素、化学药物（磺胺类、喹诺酮类）等抗生素（antibiotics）：由某些细菌、真菌(zhnjn)或其他微生物在生活过程中产生的代 谢产物，包括：抗细菌抗生素 抗真菌抗生素 抗肿瘤抗生素 免疫抑制抗生素,第二页，共三十七页。,新生儿抗菌药物(yow)代谢特点,药物(yow)对机体的作用（或效应）依赖于：-药物的体内浓度-多数用血药浓度代表*取决于药物在体内的:,吸收(xshu)分布 代谢 排泄,第三页，共三十七页。,吸收(xshu)与给药途径密切相关,口服给药对早产儿和早期新生儿不适合：-胃内缺乏必要的酸度：*早产儿出生后1w内几乎没有胃酸分泌*新生儿初生时胃液pH接近中性*第2天有短暂下降，以后再度回升至中性-胃排空延迟易使药物到达肠道的时间较长-胃食道反流肌肉注射：吸收取决于局部血液灌注和药物沉积面积-肌肉组织少、局部血液灌注不足*缺氧、低体温(twn)或休克-可能进入皮下-硬结或脓肿、储库效应:小早产儿,第四页，共三十七页。,吸收(xshu)与给药途径密切相关,静脉注射(jn mi zh sh)：早产儿和新生儿最理想的给药途径 应注意：-最好用微量泵。-用脐血管要小心，脐静脉、脐动脉给药 有分别引起肝坏死、肢体或肾坏死的危险,第五页，共三十七页。,新生儿抗菌药物分布(fnb)特点,新生儿体液占体重的比例高80%（1岁70%，成人60%）-水溶性药物在细胞外液中容易稀释血浆白蛋白因素：-联结力低：血浆白蛋白不足(bz)，且以胎儿白蛋白为主-游离药浓度增加：药性增强易中毒、半衰期缩短-影响联结：*高胆红素，低血pH值，降低联结，易药物中毒*受体竞争：机阴离子药（磺胺类等）:游离胆红素 核黄疸,第六页，共三十七页。,新生儿抗菌药物(yow)代谢特点,肝脏-孕29w，肝脏代谢酶的活性只有成人的36%，-葡萄糖醛酸转移酶等活性低,约1周内*氯霉素的“灰婴综合征”-出生1周后，葡萄糖醛酸转移酶等活性逐渐达成人水平-酶诱导剂的应用(yngyng)-某些药物用常见剂量，药效可能降低,第七页，共三十七页。,主要(zhyo)从肾脏，其次从肠道、胆道和肺排出,肾小球和肾小管:-肾血流量及肾小球滤过(l u)率均不足成人的40%早产儿更低-1w后肾小球滤过率增加，但球管不平衡 且持续几个月 抗菌药物在体内蓄积中毒 日龄越小，出生体重越轻，药物半衰期越长例如：,新生儿抗菌药物排泄(pixi)特点,第八页，共三十七页。,新生儿抗菌药物排泄(pixi)特点,第九页，共三十七页。,血药浓度监测(jin c),新生儿的药理学复杂NICU广泛应用新药，极低体重儿已能成活，但缺乏这类人群的常见药代动力学资料新生儿的药物毒性反应高(24%)儿童(r tng)及成人为 6%17%。新生儿需监测的抗菌药物：-氨基糖苷类-万古霉素,第十页，共三十七页。,新生儿抗菌药物(yow)预防用药与经验性用药,不延误最佳的治疗时机在孕周小于33周的早产儿中有超过90%的患儿在暖箱中曾接受(jishu)过多种抗菌药物的治疗Clark RH.Pediatrics 2006,117:1979-1987 感染发生率与孕周及出生体重呈负相关，BW1000g其发生多重感染可高达40%Stoll BJ.Pediatrics 2002,110:285-291,第十一页，共三十七页。,病理(bngl)组织证实的学绒毛膜羊膜炎,Lahra and Jeffrey,AJOBGYN,190:147,2004,20-24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,0,10,20,30,40,50,60,70,组织学绒毛(rngmo)膜羊膜炎%,孕龄(十足(shz)周龄),n=261,n=139,n=200,n=164,n=236,n=284,n=375,n=380,n=539,n=580,n=770,第十二页，共三十七页。,新生儿抗菌药物预防(yfng)用药与经验性用药,根据流行病学(li xn bn xu)资料选药新生儿早发败血症中最常见GBS和大肠埃希菌(90%)Stoll BJ.Pediatrics 2011,127:817-826早产儿早发败血症中，53%由G-杆菌引起(大肠埃希菌41%,GBS仅1.8),大肠埃希菌77%-85%对氨苄西林耐药,仅3%-8%对庆大霉素耐药,对第三代头孢菌素几乎均敏感头孢菌素类.足月儿早发感染，GBS依旧最常见青霉素类 Stoll BJ.Neonatal Research Network,2002-2003.Pediatr Infect Dis J 2005,24:635-639 Barcaite E,Int J Gynaecol Obstet 2012,117:69-73.,第十三页，共三十七页。,真菌感染在NICU的早产儿中越来越普遍 VLBW发生率约为2%-4%，ELBW 10%-28%McCrossan BA,Fetal and Neonatal Edition 2007,92:F454-F458患侵入性念珠菌感染VLBW中75%死亡或造成神经系统的损害Healy CM.Neo Reviews 2008,9:e562-570减少真菌定植可防止侵入性真菌感染Ganesan K.Arch.Dis Child.Fetal Neonatal Ed.2009,94:F275-278高危因素：极早早产儿、VLBW、ELBW，长期静脉营养(yngyng)、多重抗生素、免疫抑制剂的患儿，常需系统性预防使用抗真菌药物 两性霉素B和氟康唑 制霉菌素,抗真菌(zhnjn)药物预防与经验性用药,第十四页，共三十七页。,新生儿不同(b tn)阶段抗菌药物经验性应用,早期新生儿（1w内）抗生素使用原则：-轻微及一般感染，接受2联抗生素，阿莫西林+丁胺卡那-分娩期已预防性使用抗生素24h,头孢噻肟+丁胺卡那-疗程:没有感染仅接受2天最大剂量的抗生素 有明确(mngqu)早发感染，临床表现明显好转及CRP恢复正常 脓毒血症至少使用1周 G-杆菌脑膜炎至少使用3周,第十五页，共三十七页。,晚期新生儿抗菌药物(yow)经验性应用,生后2-4周的新生儿 系统感染(如败血症)，肺炎、脑膜炎、尿路感染及浅表皮肤感染病原体常常来自外界环境，皮肤(p f)、呼吸道、胃肠道、泌尿道等定植菌的侵入VLBW晚发败血症中，G+菌70.2%,且CoNS 47.9%国内新生儿败血症G+占87.8%-89.2%，其中表葡菌占50%药敏：-金葡菌、表葡菌均对多种抗生素耐药，对青霉素耐药率100%，对 苯唑西林及红霉素的耐药率达60%以上，万古霉素敏感率100%-G-菌对氨苄西林耐药率近100%，哌拉西林/他唑巴坦敏感性高达 92.3%，对泰能96.2%。万古霉素不作为首选，常选第三代头孢菌素,第十六页，共三十七页。,第十七页，共三十七页。,抗菌药物(yow)的耐药问题,氨苄西林：-Hyde等:6天早产儿血或脑脊液中分离的大肠埃希菌，耐药率从1998年的29%上升到2000年的84%-美国96例新生儿败血症中已有45%对氨苄西林耐药-早产儿比足月儿耐药率高近2倍（50.1%比26.11%）-故不太适合用于早产儿首选抗生素青霉素：-西方国家早产儿感染首选-GBS在早产儿感染相当普遍(pbin)-我国GBS对早产儿的感染尚不普遍存在-也不宜用作为早产儿首选抗生素,第十八页，共三十七页。,特殊抗菌药物在新生儿中应用(yngyng)的争议,早产儿预防性使用-非常普遍，抗菌药物的高选择性压力-给当事早产儿治疗带来困难-也给整个微生态环境制造成更多的耐药菌株喹诺酮类-环丙沙星敏感率95.2%，诺氟沙星78.8%-普遍担心其对软骨发育的损害-荷兰对28例早产或低体重儿用环丙沙星后随访(su fn)3年，抗生素耐药菌株 的感染有效且没有严重的副作用-环丙沙星对于实验动物可引起软骨损害，但在儿童中罕见-7例早产儿氟喹诺酮治疗后随访，在生长发育方面较对照组没有差异 在其他抗生素治疗无效又有药敏结果的细菌感染的早产儿 仍可选用该类药物,第十九页，共三十七页。,新生儿败血症的抗菌药物(yow)应用,用药原则：(1)临床诊断败血症，在使用抗生素前收集各种标 本，不需等细菌学结果即应及时使用抗生素(2)根据病原菌可能来源初步判断病原菌种，未明 确前可选择既针对G+菌又针对G-菌的抗生素,可 先用两种抗生素,掌握不同地区、不同时期有不 同优势致病菌及耐药谱,经验性地选用抗生素(3)一旦出药敏结果，应作相应调整，尽量选用一 种针对性强的抗生素；如临床疗效好，虽药敏结 果不敏感，亦可暂不换药(4)一般(ybn)采用静脉注射，疗程10-14d。GBS及G-菌 所致化脓性脑膜炎(简称化脑)疗程1421d。,第二十页，共三十七页。,新生儿败血症的抗菌药物(yow)应用,(1)青霉素与青霉素类：链球菌属（包括GBS、肺炎链球菌、D组链球菌如粪链球菌等),首选青霉素G,对葡萄球菌属包括金黄色葡萄球菌和CoNS，青霉素普遍耐药，宜用耐酶青霉素如苯唑西林、氯唑西林(邻氯青霉素)等(2)第1、2代头孢菌素：头孢唑啉为第1代中较好的,主要针对G+菌，对G-菌有部分作用，但不易进入(jnr)脑脊液；头孢拉定对G+和G-球菌作用好，对G-杆菌作用较弱。第2代中常用头孢呋辛，对G+菌比第1代稍弱，但对G-及内酰胺酶稳定性强，故对G-菌更有效。(3)万古霉素：作为二线，主要针对耐甲氧西林葡萄球菌（MRS）,主要(zhyo)针对G+菌:,第二十一页，共三十七页。,新生儿败血症的抗菌药物(yow)应用,(1)第3代头孢菌素：对肠道杆菌有效,极易进入(jnr)脑脊液,常用于G-菌败血症和化脑,但不宜单用,因为对金葡菌、李斯特菌作用较弱，对肠球菌完全耐药。常用：头孢噻肟 头孢哌酮(先锋必,仅该药不太易进入脑脊液)头孢他啶(复达欣,常用于绿脓杆菌败血症并发化脑 头孢曲松(可作为化脑的首选抗生素,但新生儿黄疸 时慎用),主要(zhyo)针对G-菌,第二十二页，共三十七页。,新生儿败血症的抗菌药物(yow)应用,（2）哌拉西林(氧哌嗪青霉素):对G-菌及GBS均敏感(mngn)，易进入脑脊液。（3）氨基糖苷类：主要针对G-菌，对葡萄球菌灭菌作用亦较好，但进入脑脊液较差 阿米卡星(丁胺卡那霉素)，因对新生儿易造成耳毒性肾毒性，如有药敏试验的依据且有条件监测其血药浓度的单位可以慎用，不作为首选，并注意临床监护。奈替米星，耳肾毒性较小。（4）氨曲南：为单环内酰胺类抗生素，对G-菌的作用强，-内酰胺酶稳定，不良反应少,主要(zhyo)针对G-菌:,针对厌氧菌:用甲硝唑（灭滴灵）,第二十三页，共三十七页。,新生儿败血症的抗菌药物(yow)应用,(1)亚胺培南+西司他丁(泰能):为新型内酰胺类抗生素(碳青霉烯类),对绝大多数G+及G-需氧和厌氧菌有强大杀菌作用,常作为第二、三线抗生素。但不易通过血脑屏障，且有引起(ynq)惊厥的副作用，故不推荐用于化脓性脑膜炎。(2)帕尼培南+倍他米隆(克倍宁):为另一种新型碳青霉烯类抗生素，抗菌谱与泰能相同。(3)美洛培南(美平):引起惊厥的副作用较泰能发生低(4)头孢吡肟(马斯平):为第四代头孢菌素，抗菌谱广,对 G+及G-均敏感性，对内酰胺酶稳定，且不易发生耐药基因突变，但对MRS不敏感,其他(qt)广谱抗生素,第二十四页，共三十七页。,表 新生儿败血症常用(chn yn)抗菌药物、用法(mg/kg)及间隔时间,注:*并发化脓性脑膜炎时剂量加倍(ji bi)。*用药3d应监测血药浓度,最佳峰浓 度20-32ug/ml,谷浓度3d应监测血药浓度,最佳峰 浓度6-8ug/ml,谷浓度2ug/ml。,第二十五页，共三十七页。,考虑序贯疗法(lio f)选择抗生