聚合物纳米颗粒对动脉粥样硬...变的影响及相关机理研究进展_邹航.pdf

邹航 等/聚合物纳米颗粒对动脉粥样硬化病变的影响及相关机理研究进展 Chinese Journal of Biotechnology http:/ Apr.25,2023,39(4):1390-1402 DOI:10.13345/j.cjb.220522 2023 Chin J Biotech,All rights reserved 资助项目：国家自然科学基金(12272071)；重庆市自然科学基金(cstc2019jcyj-zdxmX0009，cstc2019jcyj-msxmX0307)This work was supported by the National Natural Science Foundation of China(12272071)and the Chongqing Natural Science Foundation(cstc2019jcyj-zdxmX0009,cstc2019jcyj-msxmX0307).*Corresponding author.E-mail:tieying_ Received:2022-07-06;Accepted:2022-09-13 1390 生物工程学报 聚合物纳米颗粒对动脉粥样硬化病变的影响及 相关机理研究进展 邹航1，龙彦2，任玉珍1，尹铁英1*1 重庆大学生物工程学院 血管植入物开发国家地方联合工程实验室，重庆 400044 2 重庆市九龙坡区人民医院检验科，重庆 400050 邹航,龙彦,任玉珍,尹铁英.聚合物纳米颗粒对动脉粥样硬化病变的影响及相关机理研究进展J.生物工程学报,2023,39(4):1390-1402.ZOU Hang,LONG Yan,REN Yuzhen,YIN Tieying.Effect of polymer nanoparticles on atherosclerotic lesions and the associated mechanisms:a reviewJ.Chinese Journal of Biotechnology,2023,39(4):1390-1402.摘 要：聚合物纳米颗粒通常指基于疏水性聚合物的纳米粒子，由于其良好的生物相容性、高效的长循环特性以及优于其他纳米颗粒物的代谢排出方式等，在纳米医学领域中得到了广泛关注。现有研究证明聚合物纳米颗粒在心血管疾病，尤其是在动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)的诊断、治疗中具有独特的优点，已经成功地由基础研究向临床应用转化。但是聚合物纳米颗粒引起的炎症反应诱导泡沫细胞形成、巨噬细胞自噬，以及心血管系统疾病力学微环境改变引起的聚合物纳米颗粒富集等，都可能最终诱导 AS 的发生发展。在此，本文综述了近年来聚合物纳米颗粒在诊断、治疗 AS 疾病中的应用及其与 AS 病变的关系和机理，为后续研究利用聚合物纳米颗粒开发新型纳米药物治疗 AS 提供理论依据。关键词：聚合物；纳米颗粒；动脉粥样硬化；生物安全性 综 述 邹航 等/聚合物纳米颗粒对动脉粥样硬化病变的影响及相关机理研究进展 ：010-64807509： 1391 Effect of polymer nanoparticles on atherosclerotic lesions and the associated mechanisms:a review ZOU Hang1,LONG Yan2,REN Yuzhen1,YIN Tieying1*1 State and Local Joint Engineering Laboratory for Vascular Implants,Bioengineering College,Chongqing University,Chongqing 400044,China 2 Clinical Laboratory Department of Chongqing Jiulongpo District Peoples Hospital,Chongqing 400050,China Abstract:Polymer nanoparticles generally refer to hydrophobic polymers-based nanoparticles,which have been extensively studied in the nanomedicine field due to their good biocompatibility,efficient long-circulation characteristics,and superior metabolic discharge patterns over other nanoparticles.Existing studies have proved that polymer nanoparticles possess unique advantages in the diagnosis and treatment of cardiovascular diseases,and have been transformed from basic researches to clinical applications,especially in the diagnosis and treatment of atherosclerosis(AS).However,the inflammatory reaction induced by polymer nanoparticles would induce the formation of foam cells and autophagy of macrophages.In addition,the variations in the mechanical microenvironment of cardiovascular diseases may cause the enrichment of polymer nanoparticles.These could possibly promote the occurrence and development of AS.Herein,this review summarized the recent application of polymer nanoparticles in the diagnosis and treatment of AS,as well as the relationship between polymer nanoparticles and AS and the associated mechanism,with the aim to facilitate the development of novel nanodrugs for the treatment of AS.Keywords:polymer;nanoparticle;atherosclerosis;biosafety 纳米颗粒是在三维尺度上小于100 nm的颗粒状物质，又称之为纳米尘埃，聚合物、金属颗粒等都是它可能的存在方式。纳米颗粒突出的宏观量子隧道效应、尺寸效应和表面效应使其在生物医药领域有着重要的科学研究价值1-2。随着纳米颗粒在基础医学领域的广泛应用，越来越多的学者关注到纳米颗粒对心血管系统潜在的危害性，心血管系统也逐渐被认为是纳米颗粒毒性的靶系统之一。大量的研究表明，长期暴露于无机非金属或金属纳米颗粒环境，会引起心脑血管相关的疾病。与之相比，当聚合物纳米颗粒被用于诊疗动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)等心血管病变时，其对机体的影响关注较少，特别是传统上认为具有良好生物相容性的聚合物所制备的纳米颗粒3-4。研究表明，当纳米颗粒以直接注射或通过呼吸道间接吸入的方式进入人体血管后，会与管腔壁上的血管内皮细胞(vascular endothelial cells,VECs)接触，损伤 VECs 进而诱导炎症反应，同时引起血小板聚集导致血栓形成，进一步促进AS 等心血管疾病的发生发展5-6。近年来，聚合物纳米颗粒由于其高效的长循环特性和优于其他纳米颗粒的代谢排出方式备受关注，并且已成功在 AS 等心血管疾病临床治疗中得到应用。因此，本文聚焦于聚合物纳米颗粒，探讨其在 AS等心血管疾病中的诊断和治疗中的作用，以及对AS 病变的影响和相关机理。ISSN 1000-3061 CN 11-1998/Q 生物工程学报 Chin J Biotech http:/ 1392 1 聚合物纳米颗粒在 AS疾病诊疗中的应用 目前，美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration,FDA)已批准多个可用于人体的聚合物，如聚乳酸(polylactic acid,PLA)、聚乳酸-羟基乙酸共聚物poly(lactic-co-glycolic acid),PLGA等，这些聚合物材料在生物医学领域得到广泛应用。通过设计具有特定 pH 值、温度、光、磁等敏感的聚合物纳米颗粒，可实现药物的体内定点、靶向释放7。目前，聚合物纳米颗粒在AS 诊疗中主要用于药物载体和显影剂等方面。1.1 药物载体 1.1.1 纳米药物载体的组成 纳米药物载体可由多种材料和结构组成，包括形成胶束或脂质体的脂类、聚合物、树枝状大分子、碳纳米管和金属纳米粒子8。目前，FDA批准的两种聚合物材料(PLA 和 PLGA)被广泛用于合成可生物降解的高分子纳米药物载体。聚合物纳米颗粒作为基础的靶向给药可以随着时间的推移维持药物释放，因此，它在保证药物在靶组织的积累和分布的同时，还能最大限度地发挥治疗效果9。与金属及氧化物纳米颗粒相比，聚合物纳米颗粒由于其具有更好的生物相容性和体内更快的新陈代谢等特性，成为许多研究者对于药物载体的首选。1.1.2 聚合物纳米颗粒作为药物载体在AS中的应用 聚合物纳米颗粒作为药物载体在AS诊疗中的应用，主要利用增强血管通透性和单核吞噬细胞系统这两种药物传递机制。炎症性单核细胞的募集在AS斑块失稳和破裂的发病机制中起着关键作用，Katsuki 等在斑块破裂小鼠模型中静脉注射负载有异硫氰酸荧光素(fluorescein isothiocyanate,FITC)的 PLGA 纳米颗粒，通过流式细胞术等手段观察到 PLGA 纳米颗粒在 AS 病变部位的富集，同时发现静脉注射的 PLGA 纳米颗粒会直接进入单核细胞10。因此，有研究者应用 PLGA纳米颗粒包载姜黄素(curcumin,Cur)和黑胡椒素(bioperine,Bio)，构建 Cur-Bio PLGA 纳米颗粒，用 250 g/mL 的 Cur-Bio PLGA 处理 THP-1 单核细胞衍生的巨噬细胞 24 h，然后利用红色荧光标记乙酰化低密度脂蛋白(Dil-Ac-LDL)孵育 4 h 以诱导泡沫细胞的形成，发现该 PLGA 纳米颗粒装载药物的靶向释放能够降低单核细胞所分化出的巨噬细胞中的胆固醇水平，同时减少巨噬细胞所介导的泡沫细胞形成，使 AS 发生过程中炎症通路相关基因的 mRNA 水平下调，进而干预AS 的发生发展11。近年来，具有高度复杂功能的细胞膜包裹仿生纳米颗粒是一种有效的仿生纳米疗法12-14。研究表明，当聚合物纳米颗粒包裹在红细胞膜内时，延长了其在血液中的半衰期，增强了对肿瘤组织的穿透和滞留15。基于炎症和微血管屏障的内皮渗漏、高渗透长滞留效应也存在于 AS病变中。最近一项研究将雷帕霉素(rapamycin,RAP)作为“核心”结构负载于 PLGA 纳米粒中(RAPPLGA)，随后将 RAPPLGA 纳米颗粒包覆于红细胞膜囊泡，以制备基于红细胞膜仿生的“核-壳”结构纳米复合物(RBC/RAPPLGA)。红细胞膜界面的仿生特性，减少了血液中巨噬细胞对聚合物纳米颗粒的吞噬作用，同时增强了 AS 斑块中聚合物纳米颗粒的积累，从而靶