抗癫痫药物血药浓度监测结果分析_张灿文.pdf

药物检测 抗癫痫药物血药浓度监测结果分析张灿文，于焕君，党和勤，李长秀，耿彪 基金项目：山东省药学会医院合理用药科研项目（）泰安市科技创新发展项目（）作者单位：山东省泰安市，山东第一医科大学第二附属医院（张灿文、党和勤、李长秀、耿彪）山东省聊城市东阿县人民医院（于焕君）通信作者：耿彪，：【摘 要】目的 采用回顾性分析方法对使用丙戊酸钠、卡马西平及苯妥英钠进行抗癫痫治疗患者 例的血药浓度监测结果进行分析。方法 收集山东第一医科大学第二附属医院 年 月 年 月使用丙戊酸钠、卡马西平或苯妥英钠进行抗癫痫治疗并进行血药浓度监测的门诊收治或住院患者 例。收集患者的性别、年龄、影像学检查结果，比较不同性别、不同年龄患者血药浓度监测结果，并比较丙戊酸钠、卡马西平、苯妥英钠使用者的血药浓度监测结果、临床疗效及不良反应。结果 例患者中，使用丙戊酸钠 例，苯妥英钠 例，卡马西平 例。不同药物治疗患者脑电图检查、磁共振成像 电子计算机断层扫描检查结果比较，差异无统计学意义（）。例癫痫患者治疗药物达到有效治疗浓度者 例，占 ；低于有效治疗浓度者 例，占 ；高于有效治疗浓度者 例，占 。不同性别患者血药浓度监测结果比较，差异无统计学意义（）。不同年龄段患者血药浓度监测结果比较，差异有统计学意义（）。不同药物患者血药浓度监测结果比较，差异有统计学意义（.）。种药物总有效率及不良反应发生率比较，差异均无统计学意义（）。结论抗癫痫药物血药浓度的影响因素较多，血药浓度监测有助于对癫痫患者制定个体化药学监护，根据血药浓度监测结果并结合患者临床实际疗效及耐受性，指导患者选择合适的个体化剂量，可提高疗效的同时降低不良反应，促进临床合理用药。【关键词】抗癫痫药物；血药浓度监测；丙戊酸钠；卡马西平；苯妥英钠；临床药师【】癫痫是一种由多种病因引起的慢性脑部疾病，以神经元过度放电导致反复性、发作性和短暂性中枢神经系统功能异常为特征。目前世界范围内有超过 万癫痫患者，其中超过 的患者居住在发展中国家，其发病呈双峰分布，在婴儿和老年人中风险较高。我国癫痫患病率高达，现有 万以上癫痫患者，并以每年新发 万 万的速度递增。药物是临床治疗癫痫的首选方案，目前常用的抗癫痫药物包括传统抗癫痫药物（卡马西平、氯硝西泮、乙琥胺、苯巴比妥、苯妥英钠、丙戊酸钠等）及新型抗癫痫药物（托吡酯、加巴喷丁、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奥卡西平、普瑞巴林等）。长期、规范化的药物治疗是控制癫痫患者病情的前提，但抗癫痫药物普遍存在治疗窗较窄、药代动力学存在个体差异且患者用药依从性差等情况。治疗药物监测（）是通过对患者抗癫痫药物进行血药浓度监测，同时结合临床疗效进行分析，确定不同患者的适合剂量和有效浓度，能有效防止因剂量过大而引发不良反应或剂量过小而不能达到治疗目的等问题。本研究采用回顾性分析方法，对 例使用丙戊酸钠、卡马西平或苯妥英钠患者的血药浓度监测结果进行分析，旨在降低相关因素的影响，制定个体化的用药方案，以期为临床合理用药提供参考，现报道如下。资料与方法 资料来源 收集山东第一医科大学第二附属医院 年 月 年 月使用丙戊酸钠、卡马西平或苯妥英钠进行抗癫痫治疗并进行血药浓度监测的门诊收治或住院患者 例。资料收集 收集患者的性别、年龄、影像学检查结果，并比较不同性别、不同年龄患者血药浓度结果，并比较丙戊酸钠、卡马西平、苯妥英钠使用者的血药浓度监测结果、临床疗效及不良反应。临床合理用药 年 月 日第 卷第 期 ，.，血药浓度监测标准各药物有效治疗血药浓度为：苯妥英钠 、丙戊酸钠 、卡马西平 。统计学方法 所有数据经 统计学软件进行统计分析，计量资料以?表示；计数资料以频数 率（）表示，采用 检验。以 为差异有统计学意义。结 果 临床资料 例患者中男 例、女 例，男女比例 ；年龄 个月 岁，平均（.）岁，见表。使用丙戊酸钠 例，苯妥英钠 例，卡马西平 例。例癫痫患者均进行了脑电图（）和磁共振成像 电子计算机断层扫描（）检查，（）的癫痫患者 检查存在异常，（）的癫痫患者 检查存在异常，不同药物治疗患者 检查、检查结果比较，差异无统计学意义（.），见表。表 例癫痫患者性别和年龄分布 例（）性别 岁 岁 岁 岁合计男性（）（）（）（）（）女性（）（）（）（）（）总计（）（）（）（）（）表 例癫痫患者影像学检查结果 例（）药品例数 检查正常异常 检查正常异常丙戊酸钠（）（）（）（）苯妥英钠（）（）（）（）卡马西平（）（）（）（）值 值 血药浓度监测结果 例癫痫患者药物治疗达到有效治疗浓度者 例，占；低于有效治疗浓度者 例，占 ；高于有效治疗浓度者 例，占.。不同性别患者血药浓度监测结果比较：例男性患者中，药物达到有效治疗浓度者 例，占.；例 女性患者中，达到有效治疗浓度者 例，占 。不同性别患者血药浓度监测结果比较，差异无统计学意义（，），见表。不同年龄段患者血药浓度监测结果比较：岁患者高于有效治疗浓度占比较高，为 ；岁患者药物达到有效治疗浓度的占比达表 不同性别患者血药浓度监测结果比较 例（）性别例数高于有效治疗浓度低于有效治疗浓度达到有效治疗浓度男性（）（）（）女性（）（）（）.，高于其他年龄段；岁患者达到有效治疗浓度的占比最低，为。不同年龄段患者血药浓度监测结果比较，差异有统计学意义（，），见表。表 不同年龄段患者血药浓度监测结果比较 例（）年龄段例数高于有效治疗浓度低于有效治疗浓度达到有效治疗浓度 岁（）（）（）岁（）（）（）岁（）（）（）岁（）（）（）不同抗癫痫药物血药浓度监测结果及不良反应：苯妥英钠、丙戊酸钠、卡马西平使用者的平均血药浓度分别为（）、（.）、（），苯妥英钠使用者平均血药浓度略高于有效治疗浓度，丙戊酸钠和卡马西平使用者平均血药浓度均在有效治疗浓度范围内。不同药物患者血药浓度监测结果比较，差异有统计学意义（.）。种药物总有效率及不良反应发生率比较，差异均无统计学意义（），见表。表 种抗癫痫药物血药浓度监测结果、治疗效果 及不良反应比较 例（）药物例数高于有效治疗浓度低于有效治疗浓度达到有效治疗浓度总有效不良反应丙戊酸钠（）（）（）（）（）苯妥英钠（）（）（）（）（）卡马西平（）（）（）（）（）值 值 注：总有效指接受药物治疗后患者癫痫症状未复发 讨 论 本研究结果显示，例癫痫患者药物达到有效治疗浓度者 例，占 ，且总有效率仅为.。而低于有效治疗浓度患者较多，占 ，且不同性别患者血药浓度监测结果比较无差异，但不同年龄段患者血药浓度监测结果比较有差异，表明癫痫患者的血药浓度与性别无关，但与年龄有关，其中 岁患者高于有效治疗浓度占比较高，为 ；岁患者药物达到有效治疗浓度的占比达临床合理用药 年 月 日第 卷第 期 ，.，.，高于其他年龄段；岁患者达到有效治疗浓度的占比最低，为 ，表明儿童更容易出现血药浓度偏低现象，老年患者更易出现血药浓度过高现象。种药物中卡马西平较其他药物更易出现血药浓度不足现象，而苯妥英钠较其他药物更易出现血药浓度过高现象，与樊晖晖等、等研究结果一致。在安全性方面，种药物不良反应发生率比较无差异，可能与本研究纳入样本量较小、药物属性及个体耐受性有关。种抗癫痫药物均存在口服吸收不稳且多变、不同制剂生物利用度差异较大等情况，导致其血药浓度差异较大。儿童常以较低剂量作为起始剂量，由于儿童处于生长发育期，体质量增加较快，体内药物代谢速率快、短，因此其血药浓度出现不同程度偏低；而老年人肝肾功能出现不同程度衰退，药物清除率下降，导致血药浓度偏高。苯妥英钠在体内代谢主要受、基因型所编码的酶代谢，等位基因可对苯妥英钠的非线性药物代谢动力学产生影响；代谢酶基因突变对其活性也有一定影响；丙戊酸钠代谢酶、以及 基因突变也可使酶活性下降，导致血药浓度偏高；、基因多态性可对卡马西平药物代谢产生不同程度的影响。由于 种抗癫痫药本身为肝药酶诱导剂或抑制剂，经肝药酶代谢，同时蛋白结合率高，故联合用药时存在多种药物相互作用。苯妥英钠、卡马西平可加速其他抗癫痫药物代谢，而丙戊酸钠可抑制其他抗癫痫药物代谢；其他肝药酶抑制剂可提高其血药浓度，导致中毒，肝药酶诱导剂反之；丙戊酸钠与苯妥英钠竞争性结合蛋白致游离血药浓度升高，蛋白结合率高的药物可使苯妥英钠的游离药物浓度升高；碳青霉烯类可通过吸收、分布、代谢和排泄各个环节使丙戊酸钠血药浓度下降。此外，儿童和老年患者存在用药依从性低，存在漏服、错服及不规律服药的可能性大，此类人群应加强出院带药教育，告知按时服药的必要性和重要性。此外，监测时间同样影响血药浓度的准确性，正确的采血时间一般为晨起服药前，此刻患者的血药浓度最低。药物特性及患者情况均可影响其血药浓度，继而影响临床疗效和不良反应。进行 的原因主要为（）确定初始剂量；（）维持剂量无法控制癫痫发作；（）避免药物不良反应；（）合并其他疾病；（）合并用药；（）换用其他药物品种或剂型；（）特殊人群用药。临床药师应结合血药浓度监测结果及患者实际情况进行药学监护，需综合考虑药物剂型、年龄、基因监测结果、合并用药等各因素综合分析并制定个体化用药方案，同时加强用药教育、提高用药依从性。需要注意的是，临床使用抗癫痫药控制癫痫发作时，可结合血药浓度选择个体化剂量，但不必强行更改剂量使血药浓度治疗窗，部分患者血药浓度低于或高于治疗窗时可能达到最佳疗效，所以应结合实际临床疗效和患者耐受性确定个体化剂量。综上所述，抗癫痫药物血药浓度的影响因素较多，血药浓度监测有助于对癫痫患者制定个体化药学监护，根据血药浓度监测结果并结合患者临床实际疗效及耐受性，指导患者选择合适的个体化剂量可提高疗效的同时降低不良反应，促进临床合理用药。利益冲突：所有作者声明无利益冲突。参考文献 ，：（），：，：成人癫痫患者长程管理共识专家协作组 关于成人癫痫患者长程管理的专家共识 中华神经科杂志，（）：贾建平，陈生弟 神经病学 版 北京：人民卫生出版社，：樊晖晖，王运红，陈传涛，等 种抗癫痫药物血药浓度监测结果分析 临床合理用药杂志，（）：，（）：卫生部合理用药专家委员会组织 中国医师药师临床用药指南 重庆：重庆出版社，：（），（）：肖昌琼，张永东，吴志坚，等 苯妥英钠代谢酶、基因多态性的分析 湘南学院学报（医学版），（）：朱明媚，景霞，孙芳，等、基因多态性对丙戊酸钠血药浓度的影响 南京医科大学学报（自然科学版），（）：，穆洪丽，解染，史革鑫，等、基因多态性对卡马西平在健康人体内药代动力学特征的影响中国临床药理学杂志，（）：（下转第 页）临床合理用药 年 月 日第 卷第 期 ，.，径，遵循“能口服不肌注，能肌注不滴注”的用药原则，密切关注患者用药反应，增强 防范意识。实施抗菌药物临床应用管理，建立工作小组，加大对医师、药师、护理人员和微生物检验人员专业培训，提高合理使用抗菌药物的专业水平，进一步促进抗菌药物合理使用。同时需加强感染控制，措施包括警示、接触隔离、手卫生等，遏制细菌耐药，控制抗菌药物使用强度，减少抗菌药物 发生，保障患者用药安全。利益冲突：所有作者声明无利益冲突。参考文献 国家食品药品监督管理局 药品不良反应报告和监测管理办法 （）：国家药品不良反应监测年度报告（年）中国药物评价，（）：抗菌药物临床应用指导原则修订工作组 抗菌药物临床应用指导原则：年版 北京：人民卫生出版社，（）：杨学娟，陈雅倩 导致抗菌药物不良反应发生的不合理用药因素统计分析 中国医药科学，（）：唐美君 儿童用药特点及用药原则的浅析 中国当代医药，（）：成昱，魏占玲，高珊 老年患者药物不良反应 例的临床分析与干预策略 中国医药科学，（）：杜望春，杨涛，高宁舟，等 老年人药品不良反应的监测和预防 药物流行病学杂志，（）：内酰胺类抗生素 内酰胺酶抑制剂复方制剂临床应用专家共识编写专家组 内酰胺类抗生素 内酰胺酶抑制剂复方制剂临床应用专家共识（年版）中华医学杂志，（）：辛丽丽，张祥芳，王烁烁 例注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠不良反应报告分析 中国合理用药探索，（）：蔡秀娟 我院 例抗菌药物不良反应报告回顾性分析 医学理论与实践，（）：万婷，何月华 抗菌药物不良反应 例分析 药品评价，（）：区坚辉，莫