雷奈酸锶对骨代谢的影响及其机制的研究进展_王绍泰.pdf

第 49 卷 第 2 期2023年 3 月吉林大学学报（医学版）Journal of Jilin University（Medicine Edition）Vol.49 No.2Mar.2023DOI：10.13481/j.1671587X.20230230雷奈酸锶对骨代谢的影响及其机制的研究进展Research progress in effect of strontium ranelate on bone metabolism and its mechanism王绍泰1,2,姜欢1,2,宋东升1,2,李超1,胡敏1,2（1.吉林大学口腔医院正畸科，吉林 长春 130021；2.吉林省牙发育及颌骨重塑与再生重点实验室，吉林 长春 130021）摘要 骨代谢是指骨的转化过程，包括骨形成和骨吸收，临床上骨代谢异常疾病的治疗包括手术治疗和药物治疗等。雷奈酸锶（SrR）是同时具有抗骨吸收和促骨形成双重作用的常用药，主要依靠其中的锶（Sr）元素调节骨代谢。目前，国内外学者对 SrR 在骨代谢异常中的临床应用研究较多，但对其在调节骨吸收和骨形成作用中的机制研究报道较少，尤其各类信号通路在骨代谢中的调控作用及相关分子表达变化报道较少。现通过各类信号通路及蛋白靶点，主要从 SrR 对骨代谢影响、作用机制和不良反应等方面进行综述，为 SrR的临床应用提供理论依据。关键词 骨代谢；雷奈酸锶；骨吸收；骨形成中图分类号 R965 文献标志码 A骨代谢包括骨形成和骨吸收 2个方面，成骨细胞和破骨细胞是维持骨代谢稳态最重要的 2 种细胞。通过骨基质和矿物质不断的沉积和吸收，使骨骼的成分维持动态平衡1。骨代谢异常多由于成骨细胞和破骨细胞活力的失衡导致，临床上表现为骨缺损、骨折、骨痛和畸形等。许多疾病常并发骨代谢异常，长骨中表现为骨质疏松症和佝偻病等，口腔疾病中包括牙周炎和颌骨恶性肿瘤等。手术治疗如甲状旁腺切除术后，导致甲状旁腺激素失调也会引起患者骨代谢异常2。临床上针对骨代谢异常疾病的主要治疗方法包括手术治疗和药物治疗等，其中雷奈酸锶（strontium ranelate，SrR）由于其显著的治疗优势逐渐成为研究热点。SrR 一方面可以通过参与骨钙化过程并在成骨细胞中聚集，增加胶原合成，另一方面可以通过抑制破骨细胞介导的骨吸收来调节骨代谢3。在早期和晚期愈合骨中，SrR刺激骨形成，减少骨吸收；而在成熟骨中，SrR 只减少骨吸收，骨形成作用不发生改变4。研究5显示：SrR 具有明确的促进骨形成和抑制骨吸收作用。然而，对于 SrR 影响骨代谢的分子调控机制研究较少，尤其是对于相关信号通路的研究尚不全面。现就 SrR 对骨代谢的影响，总结 SrR 通过各种信号通路调节骨代谢的机制，探讨 SrR 在临床中的应用并展望未来研究的方向，以期为今后临床用药及寻找新的作用靶点提供相应的理论依据。1 SrR药理学性质 1.1SrR 化学结构化学结构SrR 不溶于有机溶剂，微溶于水，含有 2个雷奈酸偶联的锶（Sr）原子。人体摄入 SrR 后，发挥药物疗效的主要是 Sr 元素，雷奈酸根难以被吸收，最后多排出体外。SrR 化学结构见图 1。文章编号 1671587X(2023)02052007收稿日期 20220215基金项目 国家自然科学基金项目（81600898，81870795）；吉林省科技厅自然科学基金项目（20200201348JC）；吉林省 财政厅科技项目（JCSZ2019378-19）作者简介 王绍泰（1998），男，山东省淄博市人，在读硕士研究生，主要从事药物和生物材料影响骨代谢方面的研究。通信作者 胡 敏，教授，主任医师，博士研究生导师（E-mail：）520王绍泰，等.雷奈酸锶对骨代谢的影响及其机制的研究进展1.2SrR 促进骨形成促进骨形成在骨代谢功能活跃的区域，成骨细胞分泌类骨质，经过一段时间矿化后逐渐形成新骨。SrR 促成骨作用大部分通过钙敏感受体（calcium-sensing receptor，CaSR）介导的信号通路产生，G 蛋白偶联受体 CaSR 在成骨细胞和破骨细胞中表达，使其能够感知细胞外钙的变化。利用SrR 激活 CaSR，进而诱导成骨分化，促进细胞的增殖、矿化及骨合成代谢作用6-8。因此，应用SrR 后 可 以 观 察 到 细 胞 中 的 骨 形 态 发 生 蛋 白 2（bone morphogenetic protein-2，BMP-2）、骨 硬 化素、骨钙蛋白和骨桥蛋白基因的表达水平升高，同时型胶原表达增强9-10。在各种通路机制和作用靶点调控下，促进骨样结节形成、细胞矿化和增殖，进而促进骨折愈合11-13。临床上接受 SrR 药物治疗的患者，可以观察到骨组织不断改善，骨小梁数量和厚度增加且骨小梁间距缩小，降低了骨折的发生风险14-16。1.3SrR 抑制骨吸收抑制骨吸收骨质吸收是指在致病因素作用下，破骨细胞活性增强而成骨细胞活性降低，导致骨量减少，骨微结构破坏。在肿瘤、骨折和炎症患者中常存在骨吸收，应用 SrR 可以抑制破骨细胞活性。破骨细胞前体细胞的激活在于核因子 B受 体 活 化 因 子 配 体（receptor activator of nuclear factor-kappa B ligand，RANKL）的激活。锶离子（Sr2+）增强骨保护素（osteoprotegerin，OPG）的表达，并且降低 RANKL 的表达，由于 OPG 与核因 子-B 受 体 活 化 因 子（receptor activator of nuclear factor-kappa B，RANK）相 互 竞 争RANKL，提高了 OPG/RANKL 蛋白比值，进而降低破骨细胞的激活17-18。SrR 抗骨吸收作用多是由于 Sr2+抑制 RANKL 诱导的破骨细胞分化，并通过激活 CaSR 来降低破骨能力19-20。牙槽骨是高度可塑性组织，是全身骨骼中变化最活跃的部分。在病理状态或应力状态下，牙槽骨会随之进行骨改建。利用结扎的方法建立实验性大鼠牙周炎模型，给予 SrR 的实验组大鼠牙槽骨吸收减少，破骨细胞数量减少，成骨细胞数量明显增加21。通过对大鼠牙齿施加应力作用破坏邻近牙槽骨，若同时接受SrR 治疗，破骨细胞活性就会明显降低，根吸收面积明显缩小22。2 SrR调控的相关信号转导通路及作用靶点 2.1 转 化 生 长 因 子 转 化 生 长 因 子（transforming growth factor-，TGF-）/Smad 信号通路信号通路TGF-/Smad通路是细胞中最常见的信号通路之一，参与多种细胞的生长、分化、增殖和迁移等。成骨细胞和破骨细胞均能合成分泌 TGF-，TGF-既能促进骨形成，也能抑制成骨细胞RANKL表达，增加OPG分泌。BMP-2 为 TGF-超家族中的重要成员，是一种促骨生成因子，通过调节一系列基因的活性，控制成骨细胞和破骨细胞的生物活性23。激活的 Smad蛋白可将 BMP-2 和 TGF-信号从细胞膜传递至细胞核。通过检测 TGF-、Smad和 BMP蛋白含量可以确定是否激活 TGF-/Smad 信号通路，研究24-25显示：应用 SrR 处理过的大鼠骨折部位 BMP-2 蛋白表达水平明显升高，SrR 也能通过激活该信号通路明显改善家兔激素性股骨头坏死的病理损伤。基于 SrR 和 BMP-2 蛋白联合应用可以更好地促进成骨细胞增殖分化，可以设计一种能联合释放 Sr2+和BMP-2的骨组织支架，促进骨形成作用26-27。2.2刺猬刺猬（hedgehog，Hh）信号通路信号通路Hh信号通路在哺乳动物的发育过程中起重要作用，参与多种生物 学过 程，包 括胚 胎发 育、干 细胞 增殖 和分 化等28。Hh通路被异常激活时，会诱发癌症。Hh家族包括 3 个同源基因：音速刺猬（sonic hedgehog，Shh）因子、印度刺猬（indian hedgehog，Ihh）因子和沙漠刺猬（desert hedgehog，Dhh）因子。其中，Shh 信号分子参与骨髓间充质干细胞（bone mesenchymal stem cells，BMSCs）的 成 骨 分 化，而 Ihh并不参与此过程29。细胞膜上存在碎片蛋白（patched，Ptc）和润滑蛋白（smoothened，Smo）2种受体，在正常情况下，Ptc抑制 Smo蛋白活性，从而抑制下游通路，而当 Ptc 和 Shh 结合后，解除对 Smo的抑制作用，促使 Gli蛋白与其他分子形成大分子复合物，进入核内激活下游靶基因转录。SrR 可以通过激活 Hh 受体上调 Gli1 蛋白表达，而Gli1可以增加钙结节形成并能使 Runx2高表达，因图图 1SrR的化学结构的化学结构Fig.1Chemical structure of SrR521第 49 卷 第 2 期 2023 年 3 月吉林大学学报（医学版）此可以通过激活 Hh/Gli1 通路来促进 BMSCs 成骨向分化29-30。Hh 通路激活后，也能降低细胞中促脂肪向分化的转录因子氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR）的表达，脂质积累减少，促进间充质干细胞的成骨向分化。2.3Wnt/-连环蛋白连环蛋白（-catenin）信号通路信号通路Wnt信号通路主要包括经典 Wnt/-catenin 通路、平面细胞 极 性 通 路 和Wnt/Ca2+通路，其中经典Wnt/-catenin 通路在成骨分化中发挥重要作用。SrR 可以 刺 激 成 骨 细 胞 中 Wnt 信 号 相 关 分 子 Wnt3a、Wnt5a、Wnt7b、糖 原 合 成 酶 激 酶-3（glycogen synthase kinase-3，GSK-3）和-catenin等 的表达，抑制成脂基因 PPAR 的表达31-32。通过应用SrR 激活 Wnt信号通路，可以对抗年龄相关的骨丢失，促进骨丢失处成骨作用。应用 Wnt信号通路抑制剂可明显抑制 SrR 诱导的成骨细胞基因表达。骨硬化素是一种骨细胞特异性分泌蛋白，可以抑制 Wnt信号通路，对骨形成有负向调控作用，在骨硬化素敲除小鼠模型中可以观察到成骨细胞活力明显升高。添加 Sr 元素可抑制骨硬化素的表达，研究33-35显示：SrR 可抑制颗粒诱导的小鼠慢性假体周围骨溶解，减缓无菌性松动的发生，其主要依赖于 SrR 下调了 Wnt信号通路中骨硬化素的表达。2.4 丝 裂 原 活 化 蛋 白 激 酶 丝 裂 原 活 化 蛋 白 激 酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信号通路信号通路MAPK 信号通路 主 要 由 c-Jun 氨 基 末 端 激 酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）、细胞外信号调节激酶（extracelluar signal-regulated kinase，ERK）和 p38 等组成，参与调控细胞生长、凋亡以及炎性反应等。通过激活上游调控因子大鼠肉瘤病毒癌基因同源物或组蛋白甲基化酶 Setd236，可以在成骨分化过程中形成正反 馈，激 活 MAPK 信 号 通 路 进 而 促 进 成 骨 作用37-38。Sr2+通过激活 MAPK 通路来调控 Setd2 表达，经 Sr2+刺激的牙周膜干细胞中 Setd2 的表达明显升高，这种升高是通过抑制不均一性核糖核蛋白L实现的39-40。CaSR 也可以调控下游的 ERK，应用Sr2+处理过的成骨细胞或人牙髓细胞均有 ERK1/2磷酸化，表明 MAPK 信号通路也可以通过 CaSR激活41-42。2.5PI3K/Akt 信号通路信号通路PI3K/Akt 信号通路参与细胞增殖、分化、凋亡和葡萄糖转运等多种功能，并且与肿瘤的发生有密切关联。SrR 可以通过Akt信号通路影响 BMSCs的增殖和分化。SrR增加了 Akt相关通路的磷酸化，可通过 Akt依赖的方式干扰 BMSCs 的脂肪向分化过程，进而促进成骨分化