老年起病的炎症性肠病的研究进展_林珏.pdf

20232023 年3 月第 54 卷第 3 期年3 月第 54 卷第 3 期163述评述评新医学 新医学 老年起病的炎症性肠病的研究进展林珏 郅敏 张敏通信作者简介：张敏，博士，副主任医师，硕士研究生导师，美国约翰霍普金斯大学访问学者。中华医学会消化病学会炎症性肠病（IBD）协作组青年 club 委员，中华医学会肠外肠内营养学分会第六届委员会青年委员，中国中西医结合学会消化内镜学专业委员会 IBD 专家委员会委员，广东省医学会消化病学分会 IBD 学组委员，广东省药学会变态反应分会副主任委员。研究方向为IBD。消化内科临床工作 20 年。发表论文 10 余篇，主持国家自然科学基金及广东省医学科研基金各 1 项，参与国家自然科学基金、中山大学临床医学研究 5010 计划项目等多项。致力把 IBD 的基础和临床相结合，开拓新的治疗模式。【摘要】炎症性肠病（IBD）是一组病因尚未阐明的慢性非特异性肠道炎症性疾病。有研究发现，10%20%的IBD 是在老年时期发病，而今老年起病的 IBD 患病率和现有患者基数正在增加，其治疗策略因身体机能、共病的存在和多药的相互作用而更为复杂，并同时影响 IBD 相关药物的选择。该文将结合 2017 年至今国内外的文献报道，着重从治疗和恶性肿瘤监测两个方面对老年起病的 IBD 人群的特点做一阐述，以供临床参考。【关键词】炎症性肠病；老年起病；疾病管理；治疗Research progress on elderly-onset inflammatory bowel disease Lin Jue，Zhi Min，Zhang Min.Department of Gastroenterology，the Sixth Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University，Guangdong Provincial Key Laboratory of Colorectal and Pelvic Floor Diseases，Guangzhou 510655，ChinaCorresponding author，Zhang Min，E-mail:【Abstract】Inflammatoryboweldisease（IBD）isagroupofchronicnonspecificintestinalinflammatorydiseaseswithunknownetiology.Ithasbeenfoundthatapproximately10%-20%ofIBDoccursinoldage.Atpresent，theprevalenceandquantityofelderly-onsetIBDareincreasing.Thetreatmentstrategyofelderly-onsetIBDbecomescomplicatedbyphysicalfunction，presenceofcomorbiditiesandmulti-druginteractions，whichsimultaneouslyaffecttheselectionofIBD-relateddrugs.Inthisarticle，literaturesearchathomeandabroadwasconductedfrom2017to2023，aimingtoillustratethecharacteristicsofelderly-onsetIBDfromtwoaspectsoftreatmentandmalignanttumorsurveillance，andprovidereferenceforclinicalpractice.【Key words】Inflammatoryboweldisease；Elderly-onset；Diseasemanagement；Treatment基金项目：中山大学临床医学研究 5010计划项目（2014008）作者单位：510655 广州，中山大学附属第六医院消化内科 广东省结直肠盆底疾病研究重点实验室通信作者，张敏，E-mail:炎症性肠病（IBD）是一组病因尚不清楚的慢性非特异性肠道炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）。虽然 IBD 常见于青中年人群，但可以在任何年龄出现。随着全国乃至全世界的年龄结构改变，老年人的比例越来越高。老年 IBD 包括年轻时发病、病程迁延至老年，也包括老年起病的 IBD 患者，本文探讨的老年 IBD 主要是指后者。在目前的研究中通常将“老年”定义为 60 岁以上的人群。随着年龄的增长，老年人的身体将出现一些变化，如肝脏、胃肠平滑肌萎缩，肝肾代谢减慢，胃肠蠕动减少等表现，药物代谢也会受到影响11。老年起病的 IBD 患者的临床特点、治疗效果和可能的不良反应，与年轻患者不同；这些特点使得老年 IBD 在诊断和治疗中有很多需要特殊关注之处。DOI:10.3969/j.issn.0253-9802.2023.03.001欢迎扫码观看 文章视频简介20232023 年3 月第 54 卷第 3 期年3 月第 54 卷第 3 期164新医学 新医学 10%20%的 IBD 是在老年时期发病，且这一比例呈逐年递增趋势22。研究显示，老年 IBD的医疗费用占 IBD 的 25%，这反映老年患者疾病负担更重33。此外，患有 IBD 的老年患者在临床试验中的代表性严重不足，多数试验将老年人群排除在外，使得这一人群的特点仍然缺乏研究22。因此，本文着重从治疗和恶性肿瘤监测两个方面对老年起病的 IBD 人群的特点做一阐述，探讨其临床管理等问题。一、药物治疗老年起病的 IBD 治疗原则与年轻人相似，治疗的目标是诱导和维持缓解、预防疾病相关并发症、改善患者生活质量、尽量减少不良事件。然而，多种合并症的存在、缺乏针对老年患者的疗效试验、老年人免疫功能低，与年龄相关的生理变化可能会改变药物的药代动力学和代谢，包括肾小球滤过率降低及全身水分减少等33。部分老年患者伴随着的严重肝病、血液病和心力衰竭等疾病也限制了TNF-抑制剂等生物制剂的使用22。需重视老年 IBD 患者因同时服用多种药物而带来的药物间相互作用的问题44。一项来自香港的基于人口的队列研究发现，老年起病的 IBD 患者在免疫调节剂和生物制剂的治疗方面明显减少55。笔者认为可能是由于几个原因：医师存在老年 IBD 患者病情较轻的固有印象，医师和患者担心 5-氨基水杨酸（5-ASA）以及使用免疫抑制剂和生物制剂的安全性，尤其是存在严重的感染或肿瘤等风险。但 Kariyawasam 等66认为存在共病，以及老年患者使用免疫抑制剂的并发症发生率高，才是老年 IBD 患者更少使用免疫抑制剂的原因。1.51.5-ASAASA5-ASA 化合物是治疗轻中度 UC 的首选药物，虽然并不推荐用于 CD，但在老年起病的 CD 中5-ASA的使用率很高。高达60%80%的老年CD患者使用 5-ASA 治疗77。口服联合灌肠或栓剂治疗优于单独口服治疗，但由于较多老年患者存在肛门括约肌的功能问题，剂型的选择需与患者盆底和括约肌的生理功能相权衡77。目前研究表明与 5-ASA 相关的不良反应相对较少。肾毒性的风险似乎主要发生在治疗的第一年，因此对于肾小球滤过率降低的老年患者，应考虑常规监测肾功能。此外，约有 9%的 80 岁及以上患者有心房颤动，在使用华法林的同时使用5-ASA 的患者应该特别注意，因为已经证明联合使用 5-ASA 会导致华法林的有效浓度过高77。2.糖皮质激素2.糖皮质激素长期大剂量使用糖皮质激素的不良反应明显，这在老年患者中会被放大，往往会导致心力衰竭加重、骨质疏松、白内障、青光眼或严重感染，增加血压、血糖的控制难度77。有研究发现，与 TNF-抑制剂比较，长期使用皮质类固醇的患者死亡、主要心血管事件和髋部骨折的风险更高。因此有学者建议，长期服用糖皮质激素的患者应在用药后至少进行一次骨密度检查，并常规补充维生素 D 和钙剂77。国外有研究集中于药物使用在 IBD 患者癌症风险中的作用，该研究报道了糖皮质激素增加了老年 IBD 患者的癌症风险。然而，我国的研究发现，在老年起病的 IBD 组中，糖皮质激素的使用是防止 IBD 进展为恶性肿瘤的一个保护因素。糖皮质激素的治疗周期和剂量的不同可能是造成两者结论相悖的原因。考虑到所有这些风险，老年 IBD 患者开始使用糖皮质激素时应采取适当的“退出策略”，尽可能减少皮质类固醇的暴露，或保持小剂量的维持疗法33。3.抗 TNF3.抗 TNF-制剂制剂老年患者对抗 TNF-制剂的反应较慢，疗效欠满意，不良反应和死亡发生率高。Lobatn等（2015 年）研究认为，在 10 周时，老年 IBD患者的临床反应比年轻患者差，但在 6 个月时这种差异消失，老年 IBD 组严重不良事件发生率更高。一项多中心的回顾性病例对照研究发现，老年组与抗 TNF-药物相关的感染中有 42%是严重感染（需要住院或导致死亡），而在成人起病组这一比例仅为 30%88。对这种抗 TNF-制剂安全性差异的合理解释可能是免疫衰老的作用，导致老年起病的患者发生严重感染的可能性较高88。来自亚洲人群的数据也支持这一观点。最近一项来自日本的多中心回顾性研究显示，老年发病是抗TNF-制剂治疗效果不佳的影响因素，老年组的严重不良事件发生率明显高于非老年组，包括感染、心血管事件、恶性肿瘤和死亡。此外，作者特别指出，如果 IBD 类型为 CD，病程20232023 年3 月第 54 卷第 3 期年3 月第 54 卷第 3 期165新医学 新医学 小于1年，且患者在抗TNF-制剂治疗时没有同时使用糖皮质激素，而生物制剂naive 对老年 CD 患者的抗 TNF-治疗的长期疗效是值得期待的。早期过渡到抗TNF-治疗有望对有糖皮质激素依赖或抵抗的老年起病的 IBD 患者产生长期疗效。4.整合素拮抗剂等生物制剂4.整合素拮抗剂等生物制剂整合素 47抑制剂如维得利珠单抗，作为IBD 治疗的一线生物制剂或用于对抗 TNF-制剂治疗应答不充分、失应答或不耐受的中至重度活动性 UC 和 CD 患者，在老年 IBD 的治疗方面显示了较好的疗效及安全性99-1010。目前针对维得利珠单抗的研究纳入老年受试者相对较少。近年一项事后分析报道了维得利珠单抗治疗在老年 IBD 患者中疗效佳、耐受性良好、安全性高。Cohen 等1111研究发现，老年 IBD患者感染风险主要与他们的年龄和潜在疾病有关，既往抗TNF-制剂治疗是疗效欠佳的独立预测因素。在实施抗 TNF-制剂治疗之前，早期、一线引入维得利珠单抗可能会得到更有利的临床结果。此外，乌司奴单抗在老年 IBD 患者中同样安全有效1212。5.免疫抑制剂5.免疫抑制剂年龄在增加 IBD 机会性感染风险方面发挥作用，而且某些药物尤其是传统免疫抑制剂似乎加剧了这种作用77。国内外多项研究发现，与其他疗法相比，硫唑嘌呤的疗效较差、起效时间长、对老年 IBD 患者发生治疗相关的恶性肿瘤绝对风险更高3，8，133，8，13。一项长达 20 年全国性人群研究提示，在老年起病的 UC 患者中，早期使用糖皮质激素和硫唑嘌呤与产生糖皮质激素依赖和结肠切除术的风险较高相关，而在老年起病的 CD 中没有观察到这种关联1313。另一项研究表明老年患者的硫唑嘌呤相关性的不良事件主要与骨髓抑制（包括再生障碍性贫血）和肝毒性有关。Singh 等1414表明，相比于单一免疫抑制治疗，早期联合免疫抑制（免疫抑制剂联合生物制剂）策略降低了老年 CD 患者的手术、住院和疾病相关并发症的风险。因此，临床医师对于老年 IBD 患者应谨慎开始硫唑嘌呤的治疗，仔细权衡在老年患者中使用硫唑嘌呤的相对好处与相关的医源性损害的可能性，特别是导致淋巴瘤和其他恶性肿瘤的发生。二、手术治疗IBD 患者手术的绝对适应证包括肠穿孔、无法控制的出血、肠梗阻、瘘管形成、中毒性巨结肠和癌症。老年 IBD 患者外科手术治疗的指征与年轻患者无差异