2022年医学专题—肝内胆汁淤积-武汉.ppt

肝内胆汁(dnzh)淤积,北京地坛(d tn)医院 郭利民,第一页，共一百零八页。,肝内胆汁(dnzh)淤积,胆管系统的解剖胆汁的转运,代谢(dixi),排泄过程IHC 的发生机制IHC 的临床特点IHC 的病因分型IHC 的治疗腺苷蛋氨酸的地位,第二页，共一百零八页。,第三页，共一百零八页。,胆小管的组织(zzh)解剖,相邻肝细胞膜形成由紧密连接(linji),桥粒组成的连接(linji)复合体,封闭胆小管周围的细胞间隙,防止胆汁外溢Hering canal,卵圆细胞,胆管上皮细胞,相邻(xin ln)肝细胞的质膜面局部凹陷而成的微管道,0.5 1 m肝细胞胆小管面形成许多微绒毛,突入管腔,基底(肝窦面)膜,顶端(毛细胆管面)膜,侧膜,第四页，共一百零八页。,第五页，共一百零八页。,肝细胞,胆汁(dnzh),炎症,药物(yow)酒精,胆酸激素PSC,PFICBRIC,ICP 囊性纤维化PBC胆石肿瘤,PFIC:家族性进展性肝内胆汁淤积(yj);BRIC:良性复发性肝内胆汁淤积;ICP:妊娠肝内胆汁淤积;,第六页，共一百零八页。,胆红素的分类(fn li),非结合胆红素血红蛋白(xuhng dnbi)形成的游离胆红素,间接胆红素脂溶性,与白蛋白配位结合在血循环中运输结合胆红素胆红素与葡萄糖醛酸基相结合形成,直接胆红素胆红素葡萄糖醛酸脂,约占胆红素总量的 75%胆红素双醛糖酸脂,占正常胆汁的 70%-80%胆红素单醛糖酸脂,占 20%-30%蛋白非结合型胆红素未饱和白蛋白及葡萄糖醛酸结合的游离胆红素,第七页，共一百零八页。,胆红素高效(o xio)液相色谱分析,-组份胆红素-非结合胆红素-组份胆红素-即单葡萄糖醛酸结合胆红素-组份胆红素-即双葡萄糖醛酸结合胆红素-组份胆红素结合型胆红素和白蛋白以共价键结合在血液中生成凡登白试验直接反应胆蛋白-与血清蛋白牢固结合,不能被肝细胞摄取肝炎,肝硬化,胆汁淤积随病情(bngqng)进展逐渐增高 8-90%清除率低,尿结合胆红素消失,血浆中仍可测出,第八页，共一百零八页。,血清蛋白配位(pi wi)结合点Ligand binding sites on Serum Albumin,Carter DC,Advances in Protein,Chemistry(45);1994,第九页，共一百零八页。,肝细胞内外(niwi)胆红素的转运,第十页，共一百零八页。,胆汁(dnzh)转运机制,血窦面胞膜Na+/K+ATP 酶-维持膜两侧电化学梯度Na+牛磺胆酸盐复合转运(zhun yn)多肽(NTCP)有机阴离子转运多肽(OTAP)Na 无关转运蛋白-有机阴离子,胆汁酸和胆红素有机阳离子转运泵(OCT 1)Na 相关转运蛋白-甘氨酸/牛磺酸结合胆汁酸,第十一页，共一百零八页。,胆汁转运(zhun yn)机制,毛细胆管面胞膜多重耐药蛋白(MDR)I 大分子疏水(阳离子)化合物多重耐药蛋白(MDR)III分泌磷脂酰胆碱多重耐药相关蛋白(MRP)有机(yuj)阴离子转运蛋白-胆红素-葡萄糖醛酸化合物小胆管胆盐外运泵(BSEP)氯/碳酸氢盐交换泵(AE2),囊性纤维化跨膜传导(chundo)调节蛋白(CFTR),第十二页，共一百零八页。,胆汁转运(zhun yn)机制,肝细胞内胆汁酸转运3-羟类固醇脱氢酶内质网膜微粒体囊泡胞转远端小胆管细胞(xbo)阴离子交换泵(AE2)Na+/H+交换;Na+/HCO3-同向转运胆汁酸胆-肝短路主动交换吸收熊去氧胆酸,第十三页，共一百零八页。,胆红素的转运(zhun yn)代谢,非结合胆红素在肝血窦处脱蛋白经 Disse 间隙到肝细胞的微突而被摄取进入肝细胞后,由胞质载体蛋白 Y 和 Z 携带运到光面内质网内的线粒体部分在微粒体内经葡萄糖醛酸转移酶催化(cu hu)结合胆红素经高尔基复合体至毛细胆管微突,第十四页，共一百零八页。,先天性胆红素代谢(dixi)异常,慢性非溶血性非结合型高胆红素血症 UDP-葡萄糖醛酸转移酶缺乏/缺陷Gilberts 综合征(家族(jiz)性溶血性黄疸)Crigier-Najjar 综合征 I 型Crigier-Najjar 综合征 II 型遗传性结合型高胆红素血症 结合胆红素排泌功能障碍Dubin-Johnson 综合征(膜载体,微绒毛)Rotors 综合征(载体蛋白),第十五页，共一百零八页。,慢性(mn xng)非溶血性非结合型高胆红素血症,*mg/dl;溴磺酞钠,第十六页，共一百零八页。,遗传性结合(jih)型高胆红素血症,*mg/dl;溴磺酞钠;粪卟啉总量80%,第十七页，共一百零八页。,排泌功能胆小管内胆汁流速减慢甚而停滞(tngzh)临床生化应由胆汁排泄的物质排出受阻胆盐,胆红素,胆小管酶等在血液中积聚形态学肝细胞和胆管内胆汁积聚,胆汁(dnzh)淤积(Cholestasis)定义,Sherlock S,Dooley J.Diseases of the liver and Billary System.9th Edit,1993,第十八页，共一百零八页。,肝外胆汁郁积以肝脏外机械性梗阻为特征的胆汁流动障碍肝内胆汁郁积参与肝内胆汁形成和分泌的单位肝细胞,胆小管形态和功能完整性受到破坏长期(chngq)肝外胆汁郁积,梗阻未能解除,胆汁(dnzh)郁积(IHC)的分类,第十九页，共一百零八页。,胆汁(dnzh)转运机制,Be 07-06,阴离子交换(jiohun)泵,有机阴离子转运(zhun yn)多肽,Na+-牛磺胆酸盐复合转运泵,小胆管胆盐外运泵,囊性纤维化跨膜传导调节蛋白,有机阳离子转运泵(OCT 1),P 型 ATP 酶(FIC1);小胆管胆盐外运泵(BSEP),第二十页，共一百零八页。,肝内胆汁(dnzh)淤积(IHC)的机制,肝细胞膜质膜脂类改变(gibin)膜流动性降低膜转运系统障碍Na+/K+ATP 酶/其他载体抑制细胞骨架破坏微管,微丝,连接系统,第二十一页，共一百零八页。,质膜流动(lidng)性取决于膜上磷脂/胆固醇之比,及磷脂动态流动(lidng);磷脂自膜内至膜外的流动变化取决于磷脂甲基化的程度,质膜流动性,(80%:20%),第二十二页，共一百零八页。,Na+/K+ATP 酶活性下降(xijing),第二十三页，共一百零八页。,微管(wi un)破坏,微丝破坏(phui),连接(linji)系统受损,肝细胞内转运,胆小管收缩力胆汁流速,胆管与血窦之间连通,细胞骨架结构受损,第二十四页，共一百零八页。,肝功生化指标(zhbio)特征,胆汁(dnzh)淤积TBIL,DBIL均增高DBIL/TBIL 60%TBA 增高ALP 及-GT 增高肝细胞损伤ALT 及 AST 均增高AST ALT,第二十五页，共一百零八页。,肝细胞损伤(snshng)与毛细胆管损伤(snshng),多能(du nn)祖细胞,肝细胞,胆小管细胞(xbo),表面抗原类型不同,肝炎病毒,免疫反应,第二十六页，共一百零八页。,肝细胞损伤(snshng)与毛细胆管损伤(snshng),AST/ALP 5肝细胞损伤(snshng)为主AST/ALP 2毛细胆管损伤为主2 AST/ALP 5肝细胞-毛细胆管混合性损伤,第二十七页，共一百零八页。,淤胆型肝炎(n yn)的临床特征,酶疸分离TBIL 显著增高,常 171 mol/LALT,AST 增高幅度相对较小ALT,AST 峰值下降时,TBIL持续上升黄疸(hungdn)程度与症状分离无肝性脑病黄疸达高峰时,消化道症状缓解黄疸程度与 PT 分离PTA 40%,第二十八页，共一百零八页。,与重型(zhngxng)肝炎的鉴别,Vit K 依赖性凝血因子生成减少严重消化道症状,导致 Vit K 摄入不足长期瘀胆,胆汁向肠内排泌障碍引起脂溶性Vit K 吸收不良Vit K 纠正(jizhng)试验予以确认注射单剂维生素 K1 10 mg,24 h后,PTA 上升 30%以上连续注射 3 d 后PTA恢复正常,凝血因子 II VII IX 和 X 等在肝细胞内合成,需由维生素K参与,通过细胞膜释放至细胞外故当 Vit K缺乏(quf)时,将影响依赖维生素K凝血因子的生成,第二十九页，共一百零八页。,长期淤胆的潜在(qinzi)危害,细胞变性坏死(hui s)潜在的肝细胞毒性-肝细胞凋亡和坏死局部炎症反应,门脉及其周围纤维化细胞免疫性损伤调控 MHC-1 在肝细胞上的表达上调抑制肝细胞再生潜在性肾小管损害作用“黄疸肾”,不同于肝肾综合症,MHC-1:主要(zhyo)组织相容性抗原复合体 I,第三十页，共一百零八页。,IHC 的常见病因,病毒性肝炎淤胆型急性/慢性淤胆型肝炎 重型(zhngxng)肝炎,肝衰竭药物性/中毒性肝炎酒精性肝炎/酒精性肝病自身免疫性肝炎妊娠期黄疸,第三十一页，共一百零八页。,淤胆型肝炎(n yn)Cholestatic hepatitis,以 IHC 为主要表现的病毒性肝炎又称“毛细胆管型肝炎”可发生于病毒性肝炎的急性期或慢性期发生率约占病毒性肝炎的 3%病程长,恢复(huf)慢一般病程 3-4 个月个别可迁延半年以上,第三十二页，共一百零八页。,淤胆型肝炎(n yn),急性淤胆型HBV 约占 36.5%HAV 的发生率为 2.7-4.59%HEV的发生率为 0.19-20%慢性(mn xng)淤胆型慢性肝炎中发生率约 32肝硬化中的发生率约 43HBV 占 80-87,HCV 占 6HBV+HCV 占10.8-15,第三十三页，共一百零八页。,淤胆型肝炎(n yn)临床特点,重度黄疸高胆红素血症全身消化道症状相对较轻黄疸达高峰时,消化道症状缓解肝脏轻度肿大,很少其它特征(tzhng)不同于慢性阻塞性黄疸与血清转氨酶增高不成比例无高活动性病变PT 无明显延长重度黄疸,非重度肝炎,第三十四页，共一百零八页。,病毒性肝炎(n yn)淤胆型的治疗,抗炎保肝退黄治疗皮质激素腺苷蛋氨酸中药制剂人工肝血液(xuy)净化,第三十五页，共一百零八页。,腺苷蛋氨酸治疗急性(jxng)黄疸性肝炎,前瞻性,随机(su j),多中心(25)对照试验,STB,SCB,ALT 平均值及 STB,SCB 正常(zhngchng)或降低 50%的比率均优于对照组水平,第三十六页，共一百零八页。,腺苷蛋氨酸治疗慢性(mn xng)黄疸性肝炎,前瞻性,随机(su j),开放,多中心(28)对照试验,STB,SCB 平均值及 STB,SCB 正常或降低 50%的比率均显著(xinzh)优于对照组水平,第三十七页，共一百零八页。,茵栀黄腺苷蛋氨酸,治疗(zhlio)后血清总胆红素(STB),结合胆红素(SCB)均值明显优于对照组组间比较,P0.01,腺苷蛋氨酸治疗(zhlio)慢性肝炎的退黄疗效,第三十八页，共一百零八页。,，,治疗期间丙氨酸转氨酶(ALT),冬氨酸转氨酶(AST)降幅(jin f)均以腺苷蛋氨酸治疗组明显高于对照组(组间比较 P0.05,P0.01),腺苷蛋氨酸治疗慢性肝炎(n yn)的降酶疗效,茵栀黄腺苷蛋氨酸,第三十九页，共一百零八页。,腺苷蛋氨酸治疗组治疗后血清总胆红素(STB),结合胆红素(SCB)均值明显(mngxin)优于对照组(组间比较P1999年5月第17卷第2期,，,思美泰与苦黄治疗(zhlio)黄疸型病毒性肝炎的疗效观察,茵栀黄腺苷蛋氨酸,第四十页，共一百零八页。,腺苷蛋氨酸治疗组丙氨酸转氨酶(ALT)、门冬氨酸转氨酶(AST)降幅(jin f)均以显著高于苦黄对照组(组间比较 P0.05),思美泰与苦黄治疗黄疸型病毒性肝炎的疗效(lioxio)观察,第四十一页，共一百零八页。,临床(ln chun)病例 1.,男性(nnxng),48岁,糖尿病史 3 年,乏力,纳差,尿黄 1 周ALT 1000 U/L,TBil 205 mol/LCORE(+),抗HBe(+),抗HEV(+)B超:肝弥漫性病变,胆汁淤积,脾稍大PTA 33.3%,44.3%,1周后 92.8%血糖持续