人工合成抗菌药廖.pptx

人工合成抗菌药 Artificial synthetic antibacterial drugs,喹诺酮类抗菌药 磺胺类和甲氧苄啶抗菌药硝基呋喃类和硝基咪唑类,第一页，共五十二页。,喹诺酮类抗菌药,第二页，共五十二页。,一、概述,喹诺酮类抗菌药含有4-喹诺酮母核、人工合成。优点：抗菌谱广、抗菌效力强、药动学特性好、平安性较大、疗效价格比高、与其他抗菌药物无交叉抗药性等。已成为目前治疗感染性疾病的主要药物，尤其第三代喹诺酮类药物氟喹诺酮类。,第三页，共五十二页。,1.第一代药物：萘啶酸1962年合成 目前已不用属淘汰之列。2.第二代药物：吡哌酸1974年合成抗菌活性比萘啶酸高，对肠杆菌科细菌作用强，对局部绿脓杆菌有效，不良反响较少。主要用于尿路和肠道感染。,【开展概况与分代】,第四页，共五十二页。,3.第三代药物：诺氟沙星，氧氟沙星，依诺沙星，环丙沙星等自1979年合成诺氟沙星(norfloxaein)以来相继合成了为数众多的含氟的喹诺酮类衍生物，为临床提供了具有广阔应用前景的一系列新产品。对各种肠杆菌科的细菌、流感杆菌、铜绿假单胞菌、淋球菌抗菌作用强，对革兰阳性菌也有一定作用，但对厌氧菌作用不理想。4.第四代药物：加替沙星，莫西沙星，吉米沙星等特点：抗菌谱广，抗菌作用强，对需氧菌、厌氧菌均有效。,第五页，共五十二页。,各代喹诺酮类药物的主要特性开展趋势,分 代 药动学 平安性 抗菌活性 抗菌谱 应用第1代 差 小 中等 窄 泌尿系感染(G-,除铜绿)第2代 较差 较小 中等 扩大 泌尿系、肠道感染(G-,铜绿,局部G+)第3代 良好 较大 较强 广谱 敏感菌所致各种感染(G-,G+,支,衣,军,分枝,局部厌氧菌)第4代 良好 大 强 广谱 敏感菌所致各种感染(G-,G+,支,衣,军,分枝,厌氧菌)药动学特性包括：口服F，药物血浓和组织中浓度，t1/2,第六页，共五十二页。,【构效关系】,根本结构:4-喹诺酮3位COOH和4位C=O为活性必需在C6、N1、C7、C8引入不同的基团 改变抗菌谱、抗菌活性、脂溶性、光敏反响、CNS毒性形成各具特点的喹诺酮类药物。,第七页，共五十二页。,【构效关系】,C6引入氟抗菌活性5-100倍，与DNA盘旋酶的亲和性2-17倍，如全部氟喹诺酮类。N1引入环丙基抗菌活性，对衣原体、支原体作用，如环丙沙星等。C7引入哌嗪环抗铜绿、金葡，如诺氟，环丙,第八页，共五十二页。,【构效关系】,C7引入甲基哌嗪环口服F，穿透力,如氧氟、左氧氟。C7引入甲基哌嗪环+C8引入氟 脂溶性、口服F、t1/2、抗菌谱及抗菌活性，如洛美-、氟罗-。C8引入氯或氟抗菌活性、光敏反响,如洛美沙星甲氧基取代C8的氟或氯光敏反响,如莫西沙星。,第九页，共五十二页。,【作用机制】,1、主要机制：抑制细菌DNA盘旋酶(对G-菌)和拓扑异构酶(对G+菌),干扰细菌DNA复制，杀灭细菌。1对G-菌：DNA盘旋酶(gyrase)2对G+菌：拓扑异构酶(topoisomerase)IV,第十页，共五十二页。,2、其他可能机制:诱导DNA的SOS修复，引起DNA错误复制，从而造成基因突变，导致细菌死亡使细菌产生新的肽聚糖水解酶或自溶酶，使糖肽降解而改变了细胞壁肽聚糖成分，最终导致细菌产生溶菌 抗菌后效应,【作用机制】,第十一页，共五十二页。,DNA盘旋酶的作用,DNA复制、转录、重组与修复均要求DNA为负超螺旋状在DNA复制和转录时,负超螺旋结构必须先解旋，导致正超螺旋状DNA形成。DNA盘旋酶的功能在于使正超螺旋状DNA恢复负超螺旋结构。细菌DNA盘旋酶为四聚体(22)，作用于正超螺旋：亚基切断后侧双链(开口活性,nicking activity)亚基介导ATP水解供能、前侧双链后移 亚基封闭切口(封口活性,closing activity)最终使正超螺旋变为负超螺旋。,第十二页，共五十二页。,第十三页，共五十二页。,DNA盘旋酶与喹诺酮类作用靶点,DNA盘旋酶,切断后侧双链,在前侧封闭切口,Quinolones,(),(),正超螺旋DNA,负超螺旋DNA,喹诺酮类抑制 DNA 盘旋酶切口活性与封口活性,第十四页，共五十二页。,问 题喹诺酮类药物能否影响人体DNA复制？,哺乳动物真核细胞中不含DNA盘旋酶，而含有概念及机制上相似的拓扑异构酶，喹诺酮类仅在很高浓度才能将其抑制，故喹诺酮类对细菌的选择性高，而对人体的不良反响少。,?,第十五页，共五十二页。,拓扑异构酶的作用,拓扑异构酶(topoisomease)(四聚体C2E2)为解链酶，可在 DNA 复制时将环连缠绕的子代DNA解环连,拓扑异构酶IV,解环连,第十六页，共五十二页。,喹诺酮类药物的作用机制,拓扑异构酶IV,解环连,Quinolones,喹诺酮类抑制拓扑异构酶IV的解环连活性阻碍细菌DNA复制细菌死亡,(),第十七页，共五十二页。,【耐药性】,特点:本类之间有交叉耐药性，与其他抗菌药物之间无交叉耐药。耐药菌:金葡菌，肺炎球菌，大肠埃希菌，粪肠球菌机 制:1、DNA盘旋酶变异gyrA突变所致或拓扑异构酶变异，降低对药物的亲和力；2、外膜通透性降低；如:OmpF缺失。3、外排体系增强外排泵。,第十八页，共五十二页。,【体内过程】,吸收：PO吸收良好，血药浓度高。但可螯合多价阳离子如Fe2+、Ca2+、Mg2+、Zn2+等使F。分布：血浆蛋白结合率低，穿透性好，分布广泛：肺、肾、尿、胆汁、前列腺组织中浓度血浓，脑脊液、骨组织、前列腺液中浓度血浓。代谢与排泄：氧氟沙星、左氧氟沙星、洛美沙星和加替沙星约80%以上以原形经肾脏排出。,第十九页，共五十二页。,【抗菌作用】,抗菌性质：广谱、杀菌抗菌谱：对需氧的G-菌(包括铜绿假)有强大杀灭作用；对大多数G+菌(包括金葡菌和产酶金葡)作用良好；对分枝杆菌、军团菌、支原体、衣原体、厌氧菌有作用第4代抗厌氧菌作用最强。,第二十页，共五十二页。,1、呼吸系统感染：(1)青霉素高度耐药的肺炎链球菌感染:首选莫西沙星，或+万古霉素；(2)支原体、衣原体、军团菌感染：左氧氟沙星、莫西沙星 替代大环内酯类。(3)结核病和非典型分枝杆菌感染：环丙沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星。,【临床应用】,第二十一页，共五十二页。,2、肠道感染及伤寒：菌痢、鼠伤寒、猪霍乱、沙门菌胃肠炎：首选 伤寒、副伤寒：首选氟喹诺酮类/头孢曲松,【临床应用】,第二十二页，共五十二页。,【临床应用】,3、泌尿生殖道感染:1对单纯性、复杂性尿路感染、宫颈炎、前列腺炎等均有效；2淋病：首选环丙-、氧氟-、内酰胺类3铜绿假单胞菌性尿道炎：首选环丙沙星,第二十三页，共五十二页。,4、其他骨骼系统感染 包括革兰阴性杆菌骨髓炎和骨关节感染 皮肤软组织感染 包括革兰阴性杆菌所致五官科感染和伤口感染,【临床应用】,第二十四页，共五十二页。,【不良反响】,1、胃肠反响：环丙、氧氟、培氟-易引起。2、中枢神经系统毒性：兴奋。表现头痛、失眠、重者精神异常、抽搐、惊厥等。常见于用量过大、有精神病/癫痫病史、与茶碱类/NSAID合用 机制：Quinolones抑制-氨基丁酸(GABA)与受体结合。Quinolones抑制茶碱类代谢。NSAID使Quinolones对GABA抑制增强,第二十五页，共五十二页。,3、皮肤反响及光敏反响：28%司氟、氟罗、洛美 最多见；莫西-无，左氧氟-极低。表现：皮疹、血管神经性水肿、光照部位瘙痒、糜烂、皮肤脱落等，偶致过敏性休克。,【不良反响】,第二十六页，共五十二页。,4、软骨损害：1幼龄动物负重关节软骨损害。2儿童用药后出现关节肿痛。培氟、氟罗-多见；诺氟、环丙-无；5、其他：肝肾功异常、跟腱炎、心脏毒性、眼毒性等。,【不良反响】,第二十七页，共五十二页。,第一个用于临床的氟喹诺酮类药；抗菌谱广，抗菌作用明显比吡哌酸强，对铜绿假单胞菌有一定抗菌活性。为口服制剂：口服易受食物影响，空腹服血药浓度明显升高23倍，以尿、粪药物浓度较高。主要用于：肠道和泌尿生殖道感染，淋病。因对骨组织有影响，故孕妇、哺乳期妇女、儿童不用。,常用氟喹诺酮类药物的特点,诺氟沙星(norfloxacin，氟哌酸),第二十八页，共五十二页。,1、高效、广谱抗菌药，目前喹诺酮类中体外抗菌活性最强者。对一些氨基糖苷类、第三代头孢菌素耐药菌株也有效。对多数厌氧菌不敏感。2、主要用于：各系统感染3、不良反响：可诱发跟腱炎和跟腱断裂，老年人和运发动甚用；其他同诺氟沙星。,环丙沙星ciprofloxacin,第二十九页，共五十二页。,1、高效、广谱抗菌药，与环丙沙星相似，另外对沙眼衣原体和局部厌氧菌有效。2、口服吸收快而完全，分布广，尿中、胆汁中浓度高胆汁中为血中7倍。3、主要用于敏感菌引起的感染：1呼吸道感染，尿路及肠道感染。2皮肤软组织感染，盆腔感染。3结核病，应和其它抗结核药合用。4、不良反响：同环丙沙星,氧氟沙星 ofloxacin,OFLX,第三十页，共五十二页。,抗菌活性比氧氟沙星强，对厌氧菌、支原体及军团菌有较强的杀灭作用。口服吸收完全，生物利用度接近100%，应用：敏感菌引起的各种急慢性感染、难治性感染。不良反响是第三代喹诺酮类中发生率最低者，主要是胃肠道反响,左氧氟沙星levofloxacin),第三十一页，共五十二页。,德国Bayer公司研制开发，1999.9德国首先上市，我国2002年上市。1、高效、广谱；2、对大多数G+、G-、结核菌、衣原体、支原体、厌氧菌活性强；3、不良反响发生率低，几乎无光毒性。,莫西沙星(moxifloxacin),第三十二页，共五十二页。,对幼年动物可引起软骨的损害，所以儿童、孕妇不宜用，哺乳妇服药期间停止哺乳。可引起中枢神经不良反响，故有癫痫、惊厥史者不宜用。与阻断中枢GABA和受体结合有关。过敏反响：药疹、红斑、光敏反响等，特别是接触 日光部位，应防止阳光直射，以免发生光敏性皮炎。不与抗酸药合用：降低生物利用度环丙沙星、氟秦酸等可降低5090%。这是由于抗酸药的Mg2+、Al3+与喹诺酮类药物形成络合物所致。可抑制茶碱类、咖啡因、抗凝血药代谢。,用药注意,第三十三页，共五十二页。,第二节 磺胺类药物和甲氧苄啶,第三十四页，共五十二页。,氨苯磺胺分子中有一个苯环，一个磺酰胺基N1上和一个对位氨基N4上)。抗菌作用与磺酰胺基和对位氨基密切相关，对位上游离氨基是抗菌活性必须的基团,构效关系,4,1,根本结构：对氨基苯磺酰胺,第三十五页，共五十二页。,1、对位氨基必须保持游离状态，才有抗菌作用。如取代其中一个氢原子，药效大大减弱，必须在体内恢复游离对位氨基后才能发挥作用。例如：琥珀酰磺胺噻唑SST，酞磺胺噻唑PST，必须在体内游离，恢复游离氨基后才能发挥作用。2、磺酰胺基上的氢被取代，抗菌作用增强，根据这一原理，合成了许多具有抗菌作用的磺胺药，如SD，磺胺甲基异恶唑。3、磺酰胺基一个氢原子R1)被杂环取代可获得口服易吸收的磺胺药：SD，磺胺异恶唑等。4、对位氨基上一个氢原子R2被取代可得到口服难吸收的磺胺药，如柳氮磺胺吡啶。,第三十六页，共五十二页。,1.肠道易吸收的磺胺类全身应用的磺胺药 根据血浆半衰期又分为 短效类：血浆半衰期缺乏 28小时磺胺异恶唑，SIZ 中效类：血浆半衰期在 1017小时磺胺嘧啶，SD 长效类：血浆半衰期在 3048小时以上磺胺多辛,2.肠道不易吸收的磺胺药主要用于肠道感染 SASP柳氮磺胺吡啶,3.外用的磺胺药：SD-Na磺胺醋酰钠 SD-Ag磺胺嘧啶银,分 类,第三十七页，共五十二页。,抗菌谱广，对多数G+菌及G-菌都有抑制作用。1、G+菌：溶血性链球菌，肺炎球菌。2、G-菌：脑膜炎球菌，淋球菌，鼠疫杆菌等3、痢疾杆菌，大肠杆菌，变形杆菌，沙眼衣原体，放线菌，疟原虫等也有效。4、SMZ新诺明对伤寒杆菌有效。SML磺胺脒隆与SDAg 对铜绿假单胞菌有效。,抗菌作用,第三十八页，共五十二页。,第三十九页，共五十二页。,对磺胺敏感的细菌不能直接利用周围环境中的叶酸，只能利用PABA和二氢蝶啶合成二氢叶酸，再经二氢叶酸复原酶形成四氢叶酸，参与核