2022年医学专题—肝豆状核变性(中山大学第1附属医院神经科-徐评议)综述.ppt

肝 豆 状 核 变 性,中山大学第一附属医院神经科徐评议(pngy)教授,第一页，共四十六页。,一.前 言,第二页，共四十六页。,肝豆状核变性（hepatolenticular degeneration）又称Wilson病（Wilson disease,WD)，常染色体隐性遗传,铜代谢障碍.肝硬化、脑基底节变性。主要临床表现：青少年，进行性，肢体震颤、肌强直、构音困难、精神症状、肝硬化及角膜色素环K-F。其患病率及发病率。流行病学调查：患病率约1/3万活婴，发病率为1530/万，基因频率约0.3%0.5%,杂合子频率稍大于1%。在欧美大多数国家WD较罕见(hn jin)，而在意大利的撒丁岛、以色列、罗马尼亚及日本该病多见。,第三页，共四十六页。,二.遗 传 学,第四页，共四十六页。,WD基因ATP7B定位于13q14.3，80kb，21外显子/20内含子，1411aa，细胞膜铜转运P型-ATP酶。WD蛋白(dnbi)是重金属转运P型-ATP酶家族中的一员，具有高度的进化保守性，主要分布在肝脏和肾脏中。迄今为止，WD基因突变类型超过200种，其中大多数是错义突变或无义突变，其中东方人群的突变热区为8号外显子，主要是Arg778Leu和Arg778Gly；而西方人的突变热区是14号外显子，为His1069Gln。,第五页，共四十六页。,三.铜代谢的生理(shngl)途径,第六页，共四十六页。,生理：铜，微量元素，每天从饮食摄入铜约5mg，仅2mg左右由肠道吸收入血。在血液中铜与白蛋白疏松地结合并运送至肝脏。在肝脏内大部分铜转与2球蛋白结合成具有氧化酶活性的牢固的铜兰蛋白后再释入血液中，部分铜通过胆汁(dnzh)法经胆管排泄至肠道由粪便排出。再有微量铜从尿及汗液中排出体外。正常人血清铜中，约95%为铜兰蛋白，只有5%左右与白蛋白疏松地结合，在人体各脏器中也多以铜兰蛋白形式存在而发挥其正常生理功能。,第七页，共四十六页。,四.WD病人(bngrn)的铜代谢,第八页，共四十六页。,病理生理：肝脏-铜兰蛋白合成的减少及通过胆汁排铜的障碍导致WD患者的铜代谢呈正平衡状态。由于铜兰蛋白的合成减少，与白蛋白疏松结合的铜显著增加，铜易于弥散到组织，主要沉积于中枢神经系统、肝脏、肾脏、角膜等处(基底神经节内含铜量为正常量的10倍，肝脏、肾脏、胰脏等器官含铜量为正常量的710倍)。引起各脏器(zn q)形态结构破坏与功能改变。与此同时，肝细胞溶酶体无力将铜分泌入胆汁，而从肾小球滤过大量排出。由每日低于80g的排泄量增加到3001200g。体内过量的铜可以对多种酶产生抑制作用，另外，铜离子能产生大量的自由基直接损害细胞膜、细胞内的蛋白及核酸等物质，导致组织器官的功能异常。,第九页，共四十六页。,五.病 理 改 变,第十页，共四十六页。,1.肝脏(gnzng),间质性肝硬化：小叶周边区的肝细胞：核内糖原变性。核内糖原成块或呈空泡状，有中等程度的脂肪浸润。脂肪变性-脂肪滴由甘油三酯组成，以后脂肪滴数量增加，并融合增大。形态学上与酒精脂肪变性相似。线粒体-线粒体体积增大、膜分离、嵴扩张、呈晶体状排列，有空泡、基质呈显著颗粒状。线粒体变化可能在发病机制上与脂肪变性有关。随着D-青霉胺的治疗，线粒体变化可以减轻甚至消失，说明线粒体的变化是由铜的毒性作用引起。肝脏由脂肪浸润到肝硬化这一过程的变化速度个体差异很大。某些患者可发生慢性活动性肝炎。可有单核细胞浸润，多数为淋巴细胞和浆细胞，可有碎屑样坏死，并且这种坏死可越过界板，可有肝实质塌陷，桥接样坏死和肝纤维化，需要与慢性活动性肝炎相鉴别。特点：肝脏病变可自然缓解，也可进展为大结节性肝硬化或很快发展为暴发性肝炎，后者治疗效果很差。在肝硬化形成过程中可能有肝实质的炎性细胞浸润或实质坏死，最终形成大结节性或大结节小结节并存(bn cn)的肝硬化，纤维分隔可宽可窄，胆管增生，还可伴有Wilson病早期的一些病理变化如核糖体变性、脂肪变性等。,第十一页，共四十六页。,2.脑,纹状体的壳核和苍白球。并可广泛累及大脑的灰质和白质、尾状核、丘脑、小脑及脊髓等中枢神经系统(xtng)的各个部分。形态学：大脑半球有不同程度萎缩，壳核和苍白球的体积缩小，软化及空腔形成。组织学：病变部位的神经细胞数目减少、退变、坏死，神经胶制裁细胞大量增生、体积增大，严重者可见继发性脱髓鞘反应。,第十二页，共四十六页。,3.肾脏(shnzng),铜在近曲小管沉着，显示(xinsh)肾小管脂肪变性和水样变性。,第十三页，共四十六页。,4.角膜(jiom),铜沉着在角膜后Descemet膜的周围形成(xngchng)棕绿色的色素沉着，称Kayser-Fleischer环。,第十四页，共四十六页。,5.脾脏(pzng),脾脏肿大，包膜增厚。光镜：脾窦高度充血，细胞内有许多细小的棕黄色颗粒（铜样物）。电镜：大部分细胞核破裂，胞质中绝大部分膜性结构溶解成空泡状或消失，可见一定(ydng)数量的电子密度高的次级溶酶体。,第十五页，共四十六页。,6.皮肤(p f),皮肤(p f)色素沉着，肤色较黑，光镜及电镜下可见真皮内的细胞变性坏死及铜离子沉积。,第十六页，共四十六页。,六.临 床 特 点,第十七页，共四十六页。,1.起病(q bn)表现,本病大多在1025岁间出现症状，男稍多于女，同胞中常有同病患者。一般病起缓渐，临床表现多种多样。肝型：肝病首发，平均年龄为11.4岁；脑型：脑症状首发。平均年龄18.9岁；精神型：平均年龄2025岁；晚发型在4060岁发病(f bng)。其它：少数病例以急性溶血性贫血、皮下出血、软骨病、关节炎、肌痛、皮肤色素沉着为首发症状。,第十八页，共四十六页。,2.肝脏(gnzng)症状,大约80%患者发生肝脏症状，尤其(yuq)是亚洲患者。儿童期患者常以肝病为首发症状，成人患者可追索到“肝炎”病史。开始常出现非特异性慢性肝损害症状如疲乏、食欲不振、发热等。以后渐可出现肝区痛、肝脏肿大、质较硬而有触痛。肝脏损害逐渐加重可出现肝硬化症状，脾脏肿大，脾功亢进，腹水，食道静脉曲张破裂及肝昏迷等。少数患者表现为无症状的肝脾肿大、或仅有转氨酶持续升高而无任何肝症状。此外，因肝脏损害使体内激素代谢发生改变，导致内分泌紊乱，患者可出现青春期延迟、闭经、流产、男子女性型乳房等。,第十九页，共四十六页。,3.神经系统(shnjngxtng)症状,常以细微的震颤、轻微的言语不清或动作缓慢为其首发症状，以后(yhu)逐渐加重并相继出现新的症状。典型者以锥体外系症状为主，表现为四肢肌张力强直性增高，运动缓慢，面具样脸，语言低沉含糊，流涎，咀嚼和吞咽常有困难。不自主动作以震颤最多见(扑翼样震颤)，常在活动时明显，严重者除肢体外头部及躯干均可波及、此外也可有扭转痉挛、舞蹈样动作和手足徐动症等。精神症状以情感不稳和智能障碍较多见，严重者面无表情，口常张开、智力衰退。少数可有腱反射亢进和锥体束征，有的可出现癫痫样发作。,第二十页，共四十六页。,4.精神(jngshn)症状,WD患者大约10%51%发生精神症状，因其精神症状并无特异性，以引起误诊，尤其是以精神症状为首发或精神症状突出的病例。约20%患者在确诊WD之前按各种精神病治疗。精神症状主要表现情感障碍，如无故哭笑,抑郁或欣快(xn kui),幼稚动作,攻击行为或妄想等。不少患者有认知功能障碍。WD患者的精神症状有时持续很久，虽经驱铜治疗也无明显效果。晚期可有痴呆。,第二十一页，共四十六页。,5.角膜(jiom)色素环(K-F环),为存在于患者角膜边缘的宽约13mm左右(zuyu)的棕黄或绿褐色色素环，用裂隙灯检查可见细微的色素颗粒沉积，绝大多数见于双眼，个别见于单眼。据统计，98%的患者具有此环，故为本病重要体征。但7岁以下患儿此环较少见。K-F环明显时用电筒或放大镜可见，但早期常须借助裂隙灯方能发现。,第二十二页，共四十六页。,6.肾脏(shnzng)损害：,因铜在肾脏沉积主要(zhyo)损害近端肾小管，故肾小管重吸收功能障碍，可出现肾性蛋白尿、糖尿、氨基酸尿、尿酸尿及肾性佝偻病等。此外，部分患者还可发生肾小管性酸中毒。,第二十三页，共四十六页。,7.血液系统(xtng)症状,Wilson病程中常(zhngchng)出现急性血管内溶血，至少15%的患者溶血表现明显。溶血常是短暂性的和自限性的，常较肝病表现超前数年，溶血发生时常无K-F环发生。因而，对于20岁以下的溶血患者，应从生化检查上除外其他原因导致的溶血，Wilson病溶血患者，血Coombs试验阴性，属非球形红细胞性溶血。偶有急性溶血与急性肝功能衰竭同时出现者，预示病情重，常在数周内死于肝或肾功能衰竭。另外，以肝脏损伤为主的患者，急性肝功能衰竭，严重失代偿性肝硬化，凝血因子合成减少、血小板质量差，脾大可致血小板减少和白细胞减少，这些合Wilson病患者存有出血倾向。药物性血小板减少和白细胞减少,第二十四页，共四十六页。,8.肌肉(jru)骨骼症状,WD患者的骨骼及肌肉(jru)损害并不少见，尤其是亚洲患者。肌肉症状主要表现为肌无力、肌痛、肌萎缩。骨质疏松见于2/3患者，其他如骨及软骨变性、关节畸形、X型腿、自发性骨折、骨性佝偻病等也可发生。,第二十五页，共四十六页。,9.眼部症状(zhngzhung),WD患者除了具有特征性的K-F环外，眼部尚有多种改变。大约有17%未经治疗的WD患者出现白内障，特征是呈向日葵样分布，主要由于铜在晶状体沉积(chnj)所致。,第二十六页，共四十六页。,10.皮肤(p f)损害及其他,部分患者皮肤色素沉着，皮肤较黑，尤以面部及双小腿外侧明显，当症状好转时可见色素沉着减轻。部分患者有心律不齐、糖耐量异常(ychng)、甲状腺功能低下等。,第二十七页，共四十六页。,七.实 验 室 检 查,第二十八页，共四十六页。,1.血清(xuqng)铜蓝蛋白,低血清铜兰蛋白(ceruloplasmin,CP)是诊断本病的重要依据之一，但血清铜兰蛋白值与病情、病程及驱铜治疗效果无关。正常人CP值1.32.6mol/L(2040mg/dL)。WD患者显著(xinzh)降低，甚至为零。文献报道有5%10%的WD患者血清CP正常或接近正常，多见于不典型的WD患者。新生儿血清PC只有正常人的1/5。,第二十九页，共四十六页。,2.非铜蓝蛋白(dnbi)血清铜,正常人与白蛋白和氨基酸结合的铜为1520g/L，未经治疗的Wilson病患者血清该类铜含量可达500g/L，但其他肝、胆病变也可升高，因而(yn r)诊断价值不大。,第三十页，共四十六页。,3.尿铜,高尿铜是本病的显著生化异常之一，故有助于诊断(zhndun)；亦可用作随诊D-青霉胺治疗效果以及估算体内含铜量的参考指标。正常人40g/24h，未经治疗的Wilson病患者可达100g/24h以上，个别高达1600g/24h。其他肝硬化、慢性活动性肝炎、胆汁淤积包括原发性胆汁性肝硬化尿铜也可升高，故并非特异性诊断指标。,第三十一页，共四十六页。,4.肝铜,正常含量为1555g/g干重，未经治疗的Wilson病达2503000g/g干重，250g/g干重者可除外Wilson病。原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、肝外胆管阻塞、胆管闭锁、肝内胆汁淤积或其他胆道疾病(jbng)均可致肝铜增高，故并非特异性诊断指标。,第三十二页，共四十六页。,5.放射性核素铜渗入(shnr)试验,在诊断困难的情况下，如Wilson病铜蓝蛋白正常，杂合子有基因缺陷，其他疾病伴随因而有K-F环，肝、尿铜都增加，而又不充许肝穿刺活检时，可用此试验。口服放射性Cu 2mg，于1、2、4、24、48h，测血清核素活力，正常人口服后12h出现高数，以后下降，随后用64Cu参与铜蓝蛋白合成而释放(shfng)至血液，在48h内缓慢上升，Wilson病时，起始12h出现高峰，但下降后，64Cu很少或根本不能参与铜蓝蛋白合成，因而血清放射活性不再加升。,第三十三页，共四十六页。,八.基因(jyn)诊断的可能性,第三十四页，共