2022年医学专题—第十三章--抗心律失常药.ppt

第十三章抗心律失常(xn l sh chn)药Anti-Arrhythmic Drugs,第一页，共七十七页。,正常心脏在窦房结的控制下按一定频率进行的跳动，当心脏的冲动起源异常或冲动传导障碍时均可引起心律失常。它有缓慢型和快速型之分，本章(bn zhn)讨论的是治疗快速型心律失常的药物。,第二页，共七十七页。,心律失常的发生与心肌电生理(shngl)紊乱密切相关，而抗心律失常药也多通过直接或间接的方式影响Na+、K+、Ca2+转运，以纠正心律失常时的电生理紊乱发挥其治疗作用的。所以，了解心肌电生理与心律失常的一般知识，对理解该类药物的作用机制及指导临床合理用药具有重要意义。,第三页，共七十七页。,第一节 心肌(xnj)电生理简介,第四页，共七十七页。,心律失常(xn l sh chn)分类,缓慢型(60次/分)窦性心动过缓、传导阻滞分 I、II、III度传导阻滞 治疗(zhlio)药物：阿托品、异丙肾上腺素,快速(kui s)型(100次/分）房性早搏、心动过速、心房扑动、心房纤颤、阵发性室上性心动过速 室性早搏、室性心动过速、心室颤动。,第五页，共七十七页。,（一）心肌细胞膜电位与离子转运心肌细胞膜的选择通适性造成膜两侧离子分布的差异，使膜两侧成为内负外正的极化状态，此电位差称为静息膜电位，心肌和浦肯野纤维为-90mV，窦房结为-60mV。心肌细胞对离子的通适性呈现规律性变化，当Na+内流逐渐增加，膜电位随之上升（负值(f zh)减小），达到阈电位水平就激发可以扩布电流脉冲，形成动作电位。动作电位包括消极和复两个过程，按其发生的顺序分为5个时相。,第六页，共七十七页。,第七页，共七十七页。,动作电位：当心肌受到刺激或（自发的）发生兴奋，出现除极化，构成动作电位。膜电位由-90mv上升到 约+20-30mv；动作电位0相：钠通道被激活，大量Na+急速内流，使细胞内负电位迅速变为正电位，形成除极，构成动作电位的0相上升的最大除极速率(sl)1相：是由于Cl-进入细胞内为主，k+外流，所引起，此相称为快速复极初期；,第八页，共七十七页。,2相：为缓慢复极期，是由于Ca+缓慢内流为主(由L型慢通道流入细胞内而产生)Ca+、Na+内流，k+外流相对平衡，维持100 ms的短暂平衡此期又称为平台期。影响收缩的主要因素是 2相Ca+内流。3相：Ca2+停止内流，K+快速外流，膜电位下降，直至恢复(huf)到应激前的水平，称为快速复极期，0相至3相的时程合称动作电位时程（APD）。,第九页，共七十七页。,4相：通过离子泵（Na+、K+-ATP酶）主动转运，泵出细胞内的Na+并摄入K+，使细胞内外的离子浓度及分布恢复到除极前状态。在无自律性的心肌细胞，4相是水平的静息膜电位。具有自律性的细胞（窦房结、房室结区、房室束及浦肯野纤维）达到最大舒张(shzhng)电位后，便自动缓慢除极，膜电位又逐渐上升，形成一个坡度，称为舒张(shzhng)期自动除极，这是由于K+外流逐渐减少，伴随Na+（浦肯野纤维）或Ca2+（窦房结、房室结区）持续内流所致，当达到阈电位时，便再次产生动作电位。,第十页，共七十七页。,在膜电位大（-80-90mV）的房室束、浦肯野纤维，其舒张期自动除极主要是由于膜对K+的通透性降低而保持着少量而稳定(wndng)的Na+内流，使膜内侧的负电位逐渐减小，当达到阈电位时激活钠通道，Na+快速内流，这些细胞为快反应细胞；在膜电位小（-60mV）的窦房结和房室结区处，因膜电位小于-60mV时钠通道不能被激活，而慢通道被激活，此部位舒张期自动除极是由于缓慢的Ca2+内流形成的，称为慢反应细胞。快反应细胞动作电位振幅高，传导快，不易发生传导阻滞，因此安全度较大。若心肌发生病变，膜电位减小，可转成慢反应细胞，安全度降低。,第十一页，共七十七页。,(二)心肌电生理特性1、自律性自律细胞从最大舒张电位（相当非自律性心肌细胞的静息膜电位）通过自动除极，达到阈电位后激发节律性动作电位，心肌细胞的这种特性称为自律性。自律性高低主要取决于舒张期自动除极速度即4相斜率大小，如4相斜率大则自律性高。凡能在快反应细胞第4相抑制Na+内流、促进K+外流，或在慢反应细胞减少Ca2+内流的药物，均能使4相斜率降低，自律性降低。反之，则使自律性升高。同理，若最大舒张电位增大（负值增大），或阈电位上移（负值减小），则到达(dod)阈值的时间延长，亦可降低自律性。,第十二页，共七十七页。,2、传导性指心肌细胞具有传导兴奋的性能。因心脏各部位的心肌结构不同，传导速度各异。同类心肌其传导速度取决于膜电位、0相上升速率、动作电位振幅等。如静息膜电位负值(f zh)大，则0相上升速率快，动作电位振幅大，冲动的传导也快。按膜电位大小，浦肯野纤维传导最快，窦房结传导最慢。,第十三页，共七十七页。,3、有效不应期复极过程中膜电位恢复到-50-60mV时，细胞才对刺激发生可扩布的动作电位。从除极开始到这以前的一段时间称为有效不应期（ERP），它是钠通道恢复有效开放所需的最短时间。在此段时间内心肌细胞对任何刺激不产生兴奋(xngfn)，或虽产生兴奋(xngfn)，但兴奋(xngfn)并不向周围扩布。ERP的长短一般与APD长短变化相适应，但程度可有不同。,第十四页，共七十七页。,正常心脏电生理(shngl)-有效不应期,抑制钠通道（或L-型钙通道）的复活(fhu)过程，可延长快反应细胞（或慢反应细胞）的有效不应期（ERP）,-60mv,第十五页，共七十七页。,第二节 心律失常(xn l sh chn)的异常电生理与抗心律失常(xn l sh chn)药的作用,心脏的正常收缩，是由窦房结首先发出冲动，然后传至心房(xnfng)，引起心房(xnfng)收缩，再次房室结区、房室束及左、右束支传至心室，引起心室收缩。当心脏冲动起源和传导功能异常或两者兼而有之时，就会产生心律异常。,第十六页，共七十七页。,1、窦性冲动异常 正常窦房结发出的冲动，每分钟60100次。如果(rgu)每分钟超过100次或低于60次，则分别称为窦性心动过速或窦性心动过缓；如发出冲动不规则，则引起心律不齐。,（一）冲动(chngdng)起源异常,第十七页，共七十七页。,2、异位冲动的产生如果冲动不是发自窦房结，而是从心房、房室结区或心室发出，则称为异位冲动。这些异位冲动可分别引起房性、结性或室性心律异常(ychng)，如临床上常见的早搏、阵发性心动过速、心房纤颤、心房扑动、心室纤颤等。,第十八页，共七十七页。,第十九页，共七十七页。,第二十页，共七十七页。,第二十一页，共七十七页。,（二）冲动(chngdng)传导异常,单向传导阻滞：由于心肌某一部分不应期异常延长，使与邻近细胞(xbo)不应期不一致，或由病变引起的传导递减所致。折返激动（reentrant excitation）：指一次冲动下传后，又可顺着另一环形通路折回再次兴奋原已兴奋过的心肌,第二十二页，共七十七页。,单次折返 期前收缩(shu su)（早搏）连续折返 心动过速，扑动或颤动,折返(sh fn)（reentry）,第二十三页，共七十七页。,折返(sh fn)（reentry）,形成折返的条件：解剖上的环形通路(reentry circuit)发生单向传导(chundo)阻滞相邻心肌细胞的ERP长短不一,第二十四页，共七十七页。,心律失常的发生机制(jzh)-折返,传导(chundo)系统,第二十五页，共七十七页。,A.normal,Mechanism of reentry,第二十六页，共七十七页。,（三）抗心律失常药的基本(jbn)作用药物影响心肌细胞膜的离子通道，通过改变离子通透速度而改善病变细胞的电生理特性，达到治疗的目的1、降低自律性药物抑制快反应细胞4相Na+内流或抑制慢反应细胞4相Ca2+内流就可降低心肌细胞的自律性。药物也可通过促进K+外流而增大最大舒张电位，使其远离阈电位来降低其自律性。,第二十七页，共七十七页。,2、改为0相除极速率影响传导药物通过抑制Na+内流，即可减慢0相除极速率，减慢传导，使单向传导阻滞发展成为双向传导阻滞，消除折返冲动如奎尼丁；或通过促进K+外流(wili)，加大膜电位（负值），使0相除极速率加快，改善传导，消除单向传导阻滞，终止折返冲动如苯妥英钠。,第二十八页，共七十七页。,3、改变EPR及APD而减少折返冲动 药物对此有三种可能(knng)的影响：（1）延长APD、ERP，但延长ERP更显著。有的药物即通过阻断Na+通道，使其恢复重新开放的时间延长，则ERP延长。一般认为ERP和APD的比值（ERP/APD）在抗心律失常中意义较大，其比值越大，说明在一个APD中ERP所占时间越长，冲动将有更多的机会落入ERP中，折返冲动易被消除。,第二十九页，共七十七页。,3、改变EPR及APD而减少折返冲动（2）缩短ERP、APD，但APD缩短更明显，所以，ERP/APD比值加大，称相对延长ERP，同样能取消折返冲动。（3）促使邻近细胞长短不均一的ERP趋向均一，也可终止折返冲动的发生，而减慢心率。一般延长ERP的药物可使ERP较短的心肌细胞延长较多；使ERP较长的心肌细胞延长较少，从而使邻近心肌细胞长短不一的ERP趋向均一，减少或终止折返冲动。反之亦然，缩短ERP的药物，使ERP短者缩短少些，ERP长者(zhngzh)缩短多些。所以，在不同的条件下，这些药物能发挥使ERP均一的效应。,第三十页，共七十七页。,第三节 常用(chn yn)抗心律失常药,第三十一页，共七十七页。,抗心律失常(xn l sh chn)药的分类,类 钠通道阻滞药 根据复活时间常数(sh jin chn sh)（recovery,从药物对通道产生阻滞作用到阻滞作用解除的时间）的大小，本类药物又可分为以下三个亚类：,第三十二页，共七十七页。,抗心律失常(xn l sh chn)药的分类,第三十三页，共七十七页。,抗心律失常(xn l sh chn)药的分类,类：钠通道阻滞药 Ia类：适度(shd)阻滞钠通道（奎尼丁、普鲁卡因胺）Ib类：轻度阻滞钠通道（利多卡因、苯妥英）Ic类：重度阻滞钠通道（氟卡尼、普罗帕酮）类：肾上腺素受体阻断药（普萘洛尔）类：延长动作电位时程药（胺碘酮）类：钙通道阻滞药（维拉帕米）,第三十四页，共七十七页。,类 钠通道(tngdo)阻滞药a类,基本作用：阻Na+内流阻K+外流作用部位：心房肌、心室(xnsh)肌、普肯野纤维代表药：奎尼丁（Quinidine）普鲁卡因胺（Procainamide）,第三十五页，共七十七页。,奎尼丁 quinidine药理作用基本作用：阻Na+内流 阻K+外流；(1)主要阻滞激活状态的Na+通道，并使通道复活减慢；(2)还能阻滞K+通道和Ca2+通道。因此,显著抑制异位起搏活动(hu dng)和除极化组织的传导性、兴奋性，并延长除极化组织的不应期。,第三十六页，共七十七页。,药理作用1、降低自律性：对浦肯野纤维作用最强,抑制4相Na+内流，降低浦氏纤维，心房肌和心室肌自律性；2、减慢传导：抑制0相Na+内流，使单阻 双阻，取消折返；用奎尼丁后，因阻滞Na+内流，使得0相除极速度和幅度降低；3、绝对延长(ynchng)ERP（有效不应期）：又因阻滞3相K+外流，3相复极减慢，延长复极化过程；绝对延长APD及ERP;例：奎尼丁;,第三十七页，共七十七页。,4、抑制心肌收缩力 奎尼丁剂量较大时，可抑制心肌收缩力，这主要与抑制Ca2+内流，使心肌细胞内Ca2+减少有关。5、对植物神经的影响 本品有明显的抗胆碱作用，即阿托品样作用；同时尚有阻断受体作用使血管(xugun)扩张，引起血压下降而反射性兴奋交感神经，上述两种作用，均可使窦性频率增加。,第三十八页，共七十七页。,由于奎尼丁可以减慢传导,延长(ynchng)ERP,因此,使单向传导阻滞变为双向传导阻滞,从而消除折返。反应在ECG上：QRS波群增宽,T波低平；ERP、APD均延长。,第三十九页，共七十七页。,临床应用：1、广谱抗心律失常药