2022年医学专题—第六章-兽药残留检测技术--磺胺类.ppt

第六章 兽药残留(cnli)检测技术,第五节 磺胺类药物残留(cnli)的危害分析与检测方法,第一页，共五十七页。,一、概述(i sh),磺胺类(Slfonamides)药物是兽医上较常用的一类合成抗感染药物,具有抗病原体范围广、化学性质稳定、使用方便、易于生产等优点。磺胺药种类繁多,兽医上常用的有10余种(图)。磺胺药单独使用,病原体易产生耐药性,与抗菌增效剂如TMP(甲氧苄啶)等联用,抗菌范围扩大,疗效明显增强,用来治疗畜禽肠道感染、乳腺炎、肺炎等疾病。同时(tngsh)也被广泛的用作饲料添加剂,用来增肥 犊牛和猪。,第二页，共五十七页。,危害(wihi),这种药物可以残留在动物的体内,人食用(shyng)后对人体产生耐药性等副作用,尤其是致癌性物质磺胺二甲嘧啶,能引起人的再生障碍性贫血,粒细胞缺乏症等疾病。再生障碍性贫血:骨髓造血干细胞和/或造血微环境损伤性血液病。粒细胞缺乏症又叫白细胞减少症,本病多起病缓慢，慢性经过，少数可无症状。患者可有头晕、乏力、头痛、四肢无力、食欲不振、低热、失眠等；可有易感染倾向，如易患疖痈、肺炎、尿路感染，甚至发生败血症等。,第三页，共五十七页。,根据肠道吸收的程度和临床用途,分为内服难吸收用于肠道感染的磺胺药、外用磺胺药、内服易吸收用于全身感染的磺胺药三大类。除磺胺脒(琥磺胺噻唑、酞磺胺噻唑现已少用)用于肠道感染、磺胺嘧啶银局部外用外,其他均用于全身性细菌感染,某些品种亦用于弓形体病、球虫病和住白细胞原虫病的治疗。不同的磺胺药抗菌作用强度不同,一般依次(yc)为磺胺-6-甲氧嘧啶(SMM)磺胺甲基异恶唑(SMZ)磺胺异恶唑(SIZ)磺胺嘧啶(SD)磺胺二甲氧嘧啶(SDM)磺胺对甲氧嘧啶(SMD)磺胺二甲嘧啶(SM2)磺胺邻二甲氧嘧啶(SDM)。,第四页，共五十七页。,吸收(xshu)后存在形式,磺胺药吸收后,一部分在血浆中保持游离状态(游离型),一部分与血浆蛋白相结合(结合型),另一部分在肝脏中高度乙酰化变成乙酰磺胺。游离型具抗菌作用,且能透过毛细血管进入各种体液和组织。结合型无抗菌活性,也不能透入体液或组织中,但结合较疏松(sh sn),能不断分解出游离型磺胺。乙酰化是磺胺的主要代谢产物,无抗菌活性。,第五页，共五十七页。,体内(t ni)分布、代谢,磺胺药在体内分布相当广泛。各种组织和体液均能到达。以血液中含量最高,肝、肾次之,胸水、腹水、滑膜液、房水中浓度也较高,并能透过胎盘(tipn)进入胎儿体内。磺胺药在神经、肌肉及脂肪组织中的含量则较低。磺胺药主要在肝脏代谢,代谢方式有乙酰化、羟基化、结合等,其中以乙酰化为主。磺胺药乙酰化后失去抗菌作用,且在尿中的溶解度降低,易在肾小管析出结晶,造成对泌尿道的损害。应注意同服碳酸氢钠,并增加饮水,可减少或避免其对泌尿道的损害。部分磺胺药及代谢产物在肝内成为水溶性的葡萄糖醛酸结合物而失去活性。,第六页，共五十七页。,排泄(pixi),内服难吸收的磺胺药,主要由粪便排出;内服易吸收的磺胺药主要通过肾脏排泄,通过肾小球滤过或肾小管分泌到达肾小管腔内的药物,有一部分被肾小管重吸收。重吸收少、排泄快的药物如磺胺异恶唑在尿中浓度较高,适用于治疗泌尿道感染。主要由肾小管分泌,重吸收多的药物在尿中浓度低,但在血中有效(yuxio)浓度维持时间较长,多属长效如SMZ、SMM等。磺胺药尚可经肠液、胆汁分泌排出,也可由乳汁排泄,但量较少。,第七页，共五十七页。,常见(chn jin)磺胺药,磺胺嘧啶(m dn)三甲氧苄啶磺胺二甲嘧啶磺胺二甲氧嘧啶磺胺喹恶啉磺胺噻唑巴喹普林,第八页，共五十七页。,磺胺(hun n)嘧啶,属广谱抑菌剂,用于各种动物敏感菌的全身感染(gnrn)。内服易吸收,排泄较缓慢,血药浓度易达到有效水平。磺胺嘧啶与血浆蛋白的结合率低,脑脊液中的浓度比其他磺胺药高,因此是磺胺类药中治疗脑部细菌性感染的首选药。鳗鱼内服放射性标记磺胺嘧啶后,以胆和皮中含量最高,血液、肝和肾次之。,第九页，共五十七页。,磺胺(hun n)嘧啶/甲氧苄啶,猪内服磺胺嘧啶/甲氧苄啶后,胃肠道吸收甲氧苄啶较磺胺嘧啶快,但甲氧苄啶消除期较磺胺嘧啶消除期缓慢。休药1天甲氧苄啶残留最高的靶组织为肝脏(0.29g/kg),但磺胺嘧啶残留最高的靶组织为肾脏(0.23mg/kg)。休药8天所有组织均检测不出磺胺嘧啶和甲氧苄啶的残留量。在8 的水温,海水鳟鱼投喂混合鱼料(添加磺胺嘧啶和甲氧苄啶)后,开始时药物消除很快,但到达某一残留量时基本不再下降,即使休药90天鱼体内的残留量仍可被检出。因此(ync),在10以上的水温,鳟鱼用药(磺胺嘧啶/甲氧苄啶)后的休药期应为60天,在10 以下的水温不得使用。,第十页，共五十七页。,三甲(sn ji)氧苄啶,属化学合成抗菌药,曾称“磺胺增效剂”。抗菌谱与磺胺相近,它能抑制二氢叶酸还原酶,而磺胺药则抑制二氢叶酸合成酶。两者合用,可使细菌的叶酸代谢受到双重阻断,因而可大幅度提高抗菌活性(可增效数倍至数十倍),并可减少抗菌菌株的出现。内服吸收快而完全,体内分布(fnb)广,组织中浓度一般比血中浓度高,肺、肾中浓度分别比血中浓度高17倍和10倍,胆汁中浓度分别比血中浓度高2.5倍和2倍。,第十一页，共五十七页。,三甲(sn ji)氧苄啶,三甲氧苄啶以非离子形式从肾排出,24h排出内服量的40%60%。少量从胆汁排泄,其浓度比血浓度高。马、水牛、黄牛、奶山羊和猪静脉注射的消除半衰期分别为4.2h、3.4h、o.94h、1.43h和2.5h。鸡、鸭约2h。体内代谢较少,代谢过程包括氮氧化和羟基化,所有代谢物之和不超过总残留的5%。猪按规定剂量肌注(j zh)后310天,组织中未检出残留量。连续饲喂10日剂量5mg/(kgd),休药3天只有一个肌肉样品能检测到残留量34g/kg(方法检测限15酽kg),休药5天有两个皮/脂肪样品的残留量为31g/kg,休药10天为27g/kg。,第十二页，共五十七页。,三甲(sn ji)氧苄啶,鱼体内吸收和消除取决于水温。鳟鱼喂服20mg/kg,15 水温、用药后6h内血浆中可以检测到残留量,但7水温、血浆中检测不到残留量,即使延长(ynchng)到12h也是如此。鱼体内肾中残留量最高,皮和血液次之。血药浓度是肌肉浓度的23倍。消除半衰期约24h。主要通过胆汁排泄。三文鱼饲喂30mg/(kgd),连喂10日,休药710天血浆中残留量约12mg/kg,肌肉在喂服后立刻采样测定,测得平均残留量10740g/kg,停药30天和40天肌肉中平均残留量为100g/kg和10g/kg。,第十三页，共五十七页。,磺胺(hun n)二甲嘧啶,近年来细菌对本品的耐药性增高,尤其是链球菌属、奈瑟菌属以及肠杆菌(gnjn)科细菌。主要用于巴氏杆菌(gnjn)病、乳腺炎、子宫炎、呼吸道及消化道感染,亦用以防治兔、禽球虫病和猪弓形虫病。内服后吸收迅速而完全,维持有效血药浓度时间较长。磺胺二甲嘧啶在牛体内的代谢方式有乙酰化、羟基化、结合等,其中以羟基化为主,其次为乙酰化,代谢物为6-羟甲基磺胺二甲嘧啶和N-乙酰磺胺二甲嘧啶。血液和奶中药物浓度最高,肌肉、肾和肝次之。肌肉、肾和肝中的N-乙酰磺胺二甲嘧啶浓度比母药浓度低,但肾中的6-羟甲基磺胺二甲嘧啶浓度超过母药浓度。,第十四页，共五十七页。,磺胺二甲(r ji)嘧啶,奶牛内服或肌注后,奶中母药残留量内服较肌注高,但残留(cnli)消除期基本相同。例如,休药3天奶中的乳糖结合物和乙酰化代谢物均低于10g/kg,休药4天奶中母药残留量均低于10g/kg。猪体内代谢主要以乙酰化为主,血浆和组织中N-乙酰磺胺二甲嘧啶代谢物浓度最高,其他代谢物(如磺胺二甲嘧啶-寡糖缀和物、脱氨基磺胺二甲嘧啶等)则次之。组织消除半衰期1014h,血浆消除半衰期39天。休药18天血浆中残留量接近允许限量值(0.1mg/kg)。羊一次静注107mg/kg后,体内残留消除很快,休药5天组织(肉、肝、肾、脂肪)中残留量低于0.1mg/kg。鱼体内的代谢物主要为N-乙酰磺胺二甲嘧啶,少量为羟基化衍生物和酰基化衍生物。,第十五页，共五十七页。,磺胺二甲(r ji)氧嘧啶,主要用于防治犊牛、鸡、兔球虫病,亦用于防治鸡传染性鼻炎、禽霍乱、卡氏住白细胞原虫病、猪狗的弓形体病及诺卡菌病。家禽饲服后吸收快而排泄(pixi)慢,作用维持时间长。肝和肾中有较高的药物浓度,血浆蛋白结合率为80%85%。除肾脏外,其他组织中药物浓度降低至0.1mg/kg或以下需休药8天。蛋鸡或火鸡内服后,蛋鸡休药6天、火鸡休药8天,这样组织残留可低于允许限量值(0.1mg/kg)。体内乙酰化率低,代谢物N4-乙酰磺胺二甲嘧啶主要存在于血浆、组织和粪中,消除期约7天。,第十六页，共五十七页。,磺胺(hun n)二甲氧嘧啶,蛋鸡饮服1.0g/L/日或0.5g/L/日,连续5日,蛋中有较高的残留,蛋清和蛋黄的最高残留可达30mg/kg和9mg/kg;残留降至0.1mg/kg,蛋清需体药46天,蛋黄需休药7天。与奥美普林(ormethoprim)联用,三文鱼用药后38天,两种药物在血浆和组织中达到一个相对(xingdu)稳定的残留量。磺胺二甲氧嘧啶的最高平均残留量:血浆14.3mg/kg、肌肉17.7mg/kg、肝7.4mg/kg、肾6.8mg/kg;消除半衰期:血浆h、肌肉19h、肝62h、肾45h。奥美普林的最高平均残留量:血浆1.5mg/kg、肌肉3.7mg/kg、肝9.1mg/kg、肾166.0mg/kg;消除半衰期:血浆63h、肌肉143h、肝95h、肾410h。,第十七页，共五十七页。,磺胺(hun n)喹恶啉,别名磺胺喹沙啉,为类白色或淡黄色粉末(fnm),无臭,不溶于水,溶于甲醇、乙醇,易溶于碱性溶液。磺胺喹恶啉属磺胺类药兼有抗球虫作用,广泛用于养禽业,治疗鸡鸭的家禽霍乱及球虫病。家禽内服后吸收迅速,但排泄缓慢,残留在组织器官及鸡蛋中时间长。兔饲喂100mg/kg,一日两次、连喂5日,肝和肾中残留量较高,第4天达峰值。休药78天,肝、肾和血浆中的残留量降到0.1mg/kg。,第十八页，共五十七页。,磺胺噻唑(hun n si zu),抗菌作用比磺胺嘧啶强,能抑制细菌的二氢叶酸合成酶,阻碍细菌的叶酸合成,抑制细菌生长和繁殖。对溶血性链球菌、肺炎杆菌(gnjn)、淋球菌、葡萄球菌、脑膜炎球菌、大肠杆菌(gnjn)及痢疾杆菌(gnjn)等有抗菌作用。用于敏感菌所致的肺炎、出血性败血症、子宫内膜炎及禽霍乱、雏白痢等。对感染创可外用其软膏剂。同时也被用作饲料添加剂,增肥犊牛和猪。,第十九页，共五十七页。,磺胺噻唑(hun n si zu),内服吸收不完全,马、牛、猪、羊一次内服0.1mg/kg,其血药峰浓度仅为20mg/L。其可溶性钠盐肌肉注射后迅速吸收。吸收后排泄迅速,单胃动物内服后,在12h内经肾排出约50%,24h约90%。其半衰期短,不易维持有效血浓度。在体内与血浆蛋白(dnbi)的结合率和乙酰化程度均较高,其乙酰化物溶解度比原药低,易产生结晶尿而损害肾脏。,第二十页，共五十七页。,巴喹普林,巴喹普林(BQP)是一种新型动物专用的磺胺类药物,最早由美国Wellcome Foundation 公司于1989年创制,1991年美国Malhnd Rrodt公司将其与磺胺类药物配成复方制剂上市。BQP抗菌谱与其他磺胺类药相近,同时又是磺胺(hun n)等抗菌药物的增效剂。主要用于牛的肺炎及肠炎、腐蹄病、脐部感染、感染性外伤、感染性角膜结膜炎、非泌乳期牛的木舌病和放线菌下颌肿块;猪胃及肠道感染、胸膜肺炎、乳腺炎、子宫炎、无乳综合症等;狗的泌尿系、呼吸系、胃肠道及皮肤感染。,第二十一页，共五十七页。,巴喹普林,内服生物利用度高且分布广泛、体内的消除半衰期长。猪肌注的休药期为28天,牛肌注和内服的休药期分别为28天和21天。奶牛用药后的弃乳期为4天。主要经胆汁和肾排泄。猪、牛用药后1442天,肝、肾和注射部位的母药残留在总残留中占很低的百分比,同时肌肉(jru)和脂肪的残留