2022年医学专题—第八章--医用高分子材料的稳定与降解.ppt

第八章 医用高分子材料的稳定(wndng)与降解,四川大学(s chun d xu)高分子科学与工程学院,第一页，共九十八页。,Applications of Biodegradable Polymers,第二页，共九十八页。,“人耳”老鼠(lo sh),国家“973”计划首席科学家、上海组织工程与开发中心(zhngxn)主任 曹谊林教授方法是将裸鼠的背上割开一个口子，然后将已经培养好的“耳朵”植入后缝合。“耳朵”是在此之前一周开始制备的。先用一种高分子化学材料聚羟基乙酸作成“人耳”的模型支架，然后让细胞在这个支架上繁殖生长。支架最后会自己降解消失，“耳朵”便与老鼠浑然成为一体。,第三页，共九十八页。,什么(shn me)是生物医用材料,生物医用材料是一类用于诊断、治疗或替换人体组织、器官或增进其功能的新型高技术材料，是材料科学技术中的一个正在发展的新领域，不仅技术含量和经济(jngj)价值高，而且与患者生命和健康密切相关。近10多年以来，生物医用材料及制品的市场一直保持20左右的增长率。生物医用材料可分为医用金属材料、医用陶瓷材料和医用高分子材料三大类,第四页，共九十八页。,意义(yy)和目的,生物医学材料应用广泛，仅高分子材料，全世界在医学上应用的就有90多个品种、1800余种制品，西方国家在医学上消耗的高分子材料每年以1020的速度(sd)增长。随着现代科学技术的发展尤其是生物技术的重大突破，生物材料的应用将更加广泛。生物材料市场发展势头迅猛，其发展态势已可以与信息、汽车产业在世界经济中的地位相比。,第五页，共九十八页。,2000年全球医疗器械市场己达1650亿美元，其中生物医学材料及制品约占4050。组织工程支架材料、药物缓释材料、心血管系统修复材料、血液净化材料、外科修复和矫形装置等都是高速增长的领域。生物材料前沿研究不断取得进展，将开拓更为广阔(gungku)的市场空间，并为常规材料的改整和创新提供导向。预计在今后1520年间，生物医学材料产业可达到相当于药物市场份额的规模。,第六页，共九十八页。,775万肢残患者和每年新增的300万骨损伤患者需要(xyo)大量骨修复材料，2000万心血管病患者每年需要24万套人工心瓣膜，2亿至3亿肝炎患者每年需要30万个人工肝，肾衰患者每年需要12万个肾透析器。在亚洲，肿瘤是死亡的主要原因之一；随着人们生活质量的提高，整形、美容正在兴起；计划生育对生物医学材料市场的需求正在增长。人造皮肤、组织粘合剂、防组织粘连剂等的年增长率达45%左右。,我国是生物材料和器械的需求(xqi)大国,第七页，共九十八页。,8.1 医用高分子材料(cilio)体内降解机理,希望稳定长期植入的材料希望降解短期、释放生物(shngw)活性物质与聚合物本身结构、聚合单体、添加剂、分子量及其分布、结晶度、表面形态等性质有关与材料在体内所处的环境有关，包括体液、有机大分子（如蛋白质等）、酶、自由基、细胞等,第八页，共九十八页。,The hypothesis concerning cell/polymer feedback control of biodegradation of biomedical polymer,polymer,Cell Adhesion,Cell Activation,Mediator Secretion,Cell RespiratoryBurst,Polymer surface degradation,Polymer degradation products,Composition,Additives Surface Properties and Morphology,Protein adsorption:Composition Density Coverage Activity,Density Coverage,第九页，共九十八页。,生物学环境(hunjng),定义：指处于生物系统中的生物医用材料周围的情况或条件，包括与其接触的体液、有机(yuj)大分子、酶、自由基、细胞等多种因素。生物学环境可分为四个级别：生理环境：受化学和热学条件控制生物生理环境：生物学条件加上适当的细胞产物（如血清的蛋白、酶）生物环境：生物生理条件加上适当的有生命的活跃的细胞细胞周围环境：生物环境的一种特殊情况，即：直接邻近有生命的 活跃细胞周围的条件,第十页，共九十八页。,降解(jin ji)机理,水解作用酶解作用细胞免疫机械应力(yngl)或应变,第十一页，共九十八页。,Mechanisms of Hydrolysis(One example,for polyesters)Acid-catalyzed hydrolysis:,第十二页，共九十八页。,Base-catalyzed hydrolysis(saponification):,第十三页，共九十八页。,环境(hunjng)应力开裂,第十四页，共九十八页。,金属(jnsh)离子氧化降解,第十五页，共九十八页。,降解机理(j l)总结,经过大量研究表明，炎性反应细胞所释放的酶（氧化酶和水解酶）、氧化剂（O2，H2O2，OH）、酸性物质（如脂肪酸）以及体液(ty)中的物质（Ca2+,磷脂，胆固醇）等构成了降解环境。所有非内皮化人工合成材料表面在体内均激发一定程度的免疫反应，如炎性反应，因此，在体内所有的材料都有降解的可能。材料炎性反应取决于材料表面与体液中蛋白质的相互作用，蛋白的吸附和变性是细胞和材料界面上生物学反应的原因。,第十六页，共九十八页。,8.2生物(shngw)医用高分子的稳定化,添加(tin ji)生物抗氧剂如维生素E结构上设计生物稳定的结构含硅的聚合物含氟的聚合物,第十七页，共九十八页。,8.3 可降解的生物(shngw)医用高分子材料,定义：是指在生物体内经水解、酶解等过程，逐渐降解成低分子量化合物或单体，降解产物(chnw)能被排出体外或能参加体内正常新陈代谢而消失的材料。,第十八页，共九十八页。,按在活体内(t ni)分解的性质分类,水解型：低级脂肪族聚酯（如聚乳酸、聚乙醇(y chn)酸）、聚己内酯、聚酸酐、聚原酸酯等酶解型：天然蛋白质、合成多肽、多糖类、核酸、聚羟基丁酸等,第十九页，共九十八页。,按天然(tinrn)和人工合成分类,天然材料：明胶、壳聚糖、纤维素、蛋白 质、天然珊瑚合成(hchng)材料：聚乳酸、聚乙醇酸、聚己内酯、聚酸酐、聚原酸酯等,第二十页，共九十八页。,8.3.1天然(tinrn)的可降解聚合物材料,第二十一页，共九十八页。,胶原,优点无抗原性生物相容性好可参与组织愈合过程缺点降解快机械(jxi)强度小,第二十二页，共九十八页。,应用(yngyng)烧伤创伤敷料骨移植替代材料组织再生诱导物交联方法物理交联化学交联,第二十三页，共九十八页。,纤维蛋白(xin wi dn bi),一类主要的不溶于水的蛋白质，通常都含有呈现相同二级结构的多肽链,多存在于血液中，当我们为了不让新鲜的猪血凝固，而搅拌猪血，就是破坏了纤维蛋白。许多纤维蛋白结合紧密，并为单个细胞或整个生物体提供机械强度，起着保护(boh)或结构上的作用。,第二十四页，共九十八页。,纤维蛋白(xin wi dn bi),纤维蛋白使最早使用的医学材料之一纤维蛋白本身作为天然细胞外介质成分，有较好介导细胞间信号传导及相互作用的性能。应用(yngyng)：软骨组织工程,第二十五页，共九十八页。,甲壳素及其衍生物,甲壳素(chitin)亦称甲壳质,化学名称为聚(1,4)-2-乙酚氨基-2-脱氧-D-葡萄糖,广泛存在于昆虫、甲壳纲动物外壳及真菌细胞壁中,是自然界中产量仅次于纤维素的天然多糖.,是一种低等动植物的组成部分(z chn b fn)，是少见的带正电荷的聚合物。自然界每年合成的甲壳素估计有数十亿吨之多。,第二十六页，共九十八页。,特点无毒性、无刺激性生物(shngw)相容性生物可降解性应用人工皮肤骨修复材料手术缝线抗凝血材料肾用膜,第二十七页，共九十八页。,8.3.2人工合成(rn n h chn)的可降解聚合物材料,第二十八页，共九十八页。,Biodegradable solids may have differing modes of degradation:,第二十九页，共九十八页。,Scanning electron micrographs of PLA and PLGA polymer samples undergoing bulk or surface erosion by altering degradation conditions,第三十页，共九十八页。,8.3.2.1聚原酸酯(Polyorthoesters,POE),POE是通过(tnggu)多元酸或多元原酸酯与多元醇类经无水条件下缩合形成原酸酯键而制成。疏水型聚合物不溶于水，溶于THF等有机溶剂降解产物无毒、无副作用降解为“表面融蚀”（surface erosion）,第三十一页，共九十八页。,POE的水解(shuji)机理,第三十二页，共九十八页。,按主链结构(jigu)的不同POE分三类,二元醇与原酸酯和原碳酸酯经酯交换反应(fnyng)合成的POE,其中R1是一个多价烃基,R2和R3也是烃基,但其中至少有一个与图中的碳原子通过(tnggu)一个氧原子连接。,第三十三页，共九十八页。,这类POE的水解反应,其降解(jin ji)产物中有结构为H-O-C(R2R3)-O-H的有机酸,这种酸性能催化酯键的水解,因此这类POE有能够自催化降解的功能。,第三十四页，共九十八页。,此类POE的特点(tdin),在加工过程中,因为这类POE是固体,所以可通过熔融挤出成形(chn xn),制成片状,棒状或纤维状,或压制成形,还可以用溶剂挥发法成膜。在其临床应用中,可将其制成膜状,包载消炎药物和止血药物,贴在创口上,促进创口的愈合;制成小片,植入眼腔内,释放药物治疗眼疾;还可以制成骨钉等短期体内植入物。,第三十五页，共九十八页。,2.双烯酮与多元醇反应(fnyng)制备的POE,双烯酮与多元醇制备(zhbi)POE的聚合反应,第三十六页，共九十八页。,赋形剂,酸赋形剂加速POE水解衣康酸、己二酸、辛二酸等小分子(fnz)有机酸碱赋形剂减缓POE水解 常用NaOH,第三十七页，共九十八页。,这类POE的特点(tdin),在聚合过程中,若混入三元醇,则会形成支链或交联的网状结构,这种交联POE的降解也是发生在酯键处,但由于交联作用(zuyng),不能马上分解为可溶于水的小分子,融蚀作用不明显,而且由于降解引起了基材结构的缺陷,药物分子可通过这些缺陷溶于水中,这种药物控释机理由原来的以降解控制为主变为以扩散控制为主。,第三十八页，共九十八页。,3.由烷基原酸酯与三元(sn yun)醇聚合成的POE,所用原酸酯主要有三甲基原乙酸酯,三乙基原乙酸酯。三元(sn yun)醇：直链的1,2,6-己三醇和环状的1,1,4-环己三甲醇等。,第三十九页，共九十八页。,这种POE的优点(yudin),固体药物能与和聚合物直接通过机械方法混合均匀,不用加热,也无需溶剂协助,操作简便。可以用较粗的针式注射器注入(zh r)体内。,第四十页，共九十八页。,8.3.2.2 聚酸酐(sungn)（polyanlydrides）,20世纪80年代，MIT的 Langer 注意到酸酐易于水解的特性，成功将聚酸酐用于药物控释领域，开创了聚酸酐研究的新纪元。1996年，FDA批准聚酸酐应用于复发(f f)恶性脑胶质瘤的术后辅助化疗。,第四十一页，共九十八页。,合成(hchng)方法,高真空(zhnkng)熔融缩聚法普遍采用光气或双光气法基本不采用酰氯羧酸酰化法分子量小，机械强度 差，无实用性开环聚合法转化率、分子量有待提高,第四十二页，共九十八页。,聚酸酐(sungn)的降解,第四十三页，共九十八页。,优异(yuy)性能,表面融蚀特性生物可降解材料使药物接近零级释放的重要条件降解速度和药物释放速度可调无突释效应，保证了释药