2022年医学专题—第43章--人工合成抗菌药..ppt

人工合成(rn n h chn)抗菌药,第一页，共三十九页。,第一节 喹诺酮类抗菌药,一、概述(i sh)喹诺酮类(quinolones)4-喹诺酮母核广谱、高效、低毒、口服吸收好,第二页，共三十九页。,喹诺酮类药物构效关系(gun x),第三页，共三十九页。,简史,第一代:1962年 萘啶酸(nalidixic acid)抗菌谱窄,口服吸收差,血药浓度低,AR多,现已淘汰第二代:1974年 吡哌酸(pipemidic acid)抗菌活性萘啶酸,主要(zhyo)用于尿道或肠道感染(G-杆菌)第三代:1979年 诺氟沙星(norfloxacin)口服易吸收,分布广,扩大和增强了抗菌活性(G-及G+菌);第四代:1999年 莫西沙星（moxifloxacin）抗菌作用进一步增强（G-、G+菌及厌氧菌）,第四页，共三十九页。,诺氟沙星(norfloxacin)氧氟沙星(ofloxacin)环丙沙星(ciprofloxacin)洛美沙星(lomefloxacin)培氟沙星(pefloxacin)氟罗沙星(fleroxacin)依诺沙星(enoxacin)托氟沙星(tosufloxacin)芦氟沙星(rufloxacin)司氟沙星(sparfloxacin)格帕沙星(grepafloxacin)曲伐沙星(trovafloxacin)那氟沙星(nadifloxacin)左氧氟沙星(levofloxacin)莫西沙星(moxifloxacin)加替沙星(Gatifloxacin),常用(chn yn)氟喹诺酮类药物,第五页，共三十九页。,喹诺酮类药物的化学(huxu)结构(一),F,第六页，共三十九页。,喹诺酮类药物的化学(huxu)结构(二),洛美沙星,司帕沙星,第七页，共三十九页。,加替沙星,莫西沙星,第八页，共三十九页。,抗菌作用(zuyng),广谱杀菌 G菌：对金葡菌及产酶金葡菌也有良效 G菌：G-杆菌强大，有些(yuxi)品种对铜绿假单胞菌有效;结核杆菌、支原体、衣原体厌氧菌有效,第九页，共三十九页。,作用(zuyng)机制,抑制DNA回旋酶 G-菌 DNA回旋酶形成DNA回旋酶-DNA-喹诺酮三元复合物 抑制DNA回旋酶A亚单位抑制拓扑异构酶IV G+菌其他:诱导DNA错误复制 抑制RNA及蛋白(dnbi)合成 抗菌后效应,第十页，共三十九页。,第十一页，共三十九页。,喹诺酮类抗菌作用(zuyng)机制,第十二页，共三十九页。,耐药性,特点：耐药性不断增加(金葡、肠球菌、大肠/绿脓杆菌等)本类药物间交叉耐药；但与其它药间无交叉耐药耐药机制:A亚基改变(基因突变)，与药物(yow)亲和力下降细菌外膜通透性降低药物泵出,第十三页，共三十九页。,体内(t ni)过程,1.吸收：大多数口服吸收好,金属离子可降低生物(shngw)利用度；2.分布：广，组织、体液、尿液中浓度高,Vd大，t1/2较长；部分药物可透过BBB；3.消除：培氟沙星主要由肝代谢并通过胆汁排出，氧氟沙 星、左氧氟沙星和洛美沙星多以原形经肾排，其他多数药物由肝肾双向消除,第十四页，共三十九页。,临床(ln chun)应用,泌尿生殖道感染呼吸道感染肠道感染与伤寒其他：化脓性脑膜炎，骨骼系统感染，皮肤(p f)、软组织、五官及创面感染等,第十五页，共三十九页。,不良反应,大多轻微，但不能忽视 胃肠反应 CNS毒性 精神病或癫痫病者不宜使用 过敏反应 药疹、光变态反应等 骨关节软组织损伤 孕妇及儿童不宜使用 其他:肝肾损害、跟腱(n jin)炎、心脏毒性等,第十六页，共三十九页。,喹诺酮类药物的严重(ynzhng)不良反应,1992.7 替马沙星 溶血综合征自动撤消申请1993.3 洛美沙星 光毒性警告；90年代中期 肌腱炎及腱断裂警告1996.12 司帕沙星 光毒性及QTc期间延长警告,欧洲 严密遮光的情况下使用(shyng)1999.6 曲伐沙星 肝衰 限制使用1999.10 格帕沙星 QTc间期延长 自动中止开发1999.11 克林沙星 光毒性及CNS不良反应 中止开发1999.12 莫西沙星 QTc期间延长 警告2002 加替沙星 血糖不稳警告1993年 左氧氟沙星 至今未发现严重安全性问题,第十七页，共三十九页。,药物(yow)相互作用,抗酸药、含金属离子的药物 避免合用茶碱、咖啡因、口服降糖药 减量（抑制肝代谢）非甾体类抗炎镇痛药 避免合用或慎用，可增加中枢(zhngsh)毒性,第十八页，共三十九页。,二、常用(chn yn)氟喹诺酮类各药,第十九页，共三十九页。,常见(chn jin)氟喹诺酮类药动学参数,第二十页，共三十九页。,诺氟沙星（norfloxacin，氟哌酸）口服吸收差,F（35%45%），血药浓度低,用于肠道感染及泌尿生殖系统感染环丙沙星（ciprofloxacin，环丙氟哌酸）广谱体外抗菌活性强 a.对绿脓流感军团菌、肠肺炎金葡淋球菌高效，b.对一些耐药菌(氨基苷类及三代(sn di)头孢耐药)仍敏感多数厌氧菌不敏感；,第二十一页，共三十九页。,左氧氟沙星（levofloxacin）氧氟沙星的左旋体 对MRSA、表葡、链球菌(qijn)和肠球菌(qijn)强于环丙沙星；对厌氧菌、支原体、衣原体及军团菌较强。不良反应低莫西沙星(moxifloxacin)第4代 8位引入甲氧基。在保留原有药物对革兰氏阴性菌抗菌活性的同时，增强了其对革兰氏阳性菌、非典型病原菌和厌氧菌的抗菌作用。不良反应低,第二十二页，共三十九页。,第二节 磺胺类药（sulfonamides）,概述20世纪30年代问世(是最早用于防治(fngzh)全身性感染的合成药)40年代各种高效低毒的抗生素陆续出现，使磺胺类的应用范围受到很大限制70年代发现甲氧苄啶（TMP）增强磺胺类抗菌作用（SMZ+TMP），磺胺类的临床地位才有所改善,第二十三页，共三十九页。,化学(huxu)及分类,磺胺药的基本(jbn)结构对氨基苯磺酰胺,广谱(un p)抑菌剂,第二十四页，共三十九页。,磺胺类药分类(fn li),1.用于全身性感染的磺胺药 短效：磺胺异恶唑（SIZ）中效：磺胺嘧啶(SD),磺胺甲恶唑(SMZ)长效：磺胺多辛（SDM）2.用于肠道感染：柳氮磺吡啶(bdng)（SASP）3.外用：磺胺嘧啶银(SD-Ag)，磺胺米 隆(SML)，磺胺醋酰(SA),第二十五页，共三十九页。,抗菌作用(zuyng),广谱、慢效抑菌剂G菌：溶血性链球菌，肺炎球菌，诺卡氏菌G-菌：脑膜炎球菌,淋球菌,鼠疫杆菌和流感杆菌/大肠、痢疾、变形、肺炎杆菌等非典型细菌:沙眼(shyn)衣原体寄生虫：疟原虫，卡氏肺囊菌，弓形虫等 其他：SML和SD-Ag对铜绿假单胞菌有抑制作用；SMZ对伤寒杆菌无效：立克次体 甚至促生长,第二十六页，共三十九页。,抗菌机制(jzh),干扰叶酸代谢：化学结构与PABA相似，竞争结合菌体二氢蝶酸合成酶，阻止二氢叶酸的合成(hchng)，影响核酸合成(hchng)而抑制细菌的生长繁殖。注：二氢蝶酸合成酶亲和力 脓液及坏死组织、普鲁卡因,第二十七页，共三十九页。,磺胺类及甲氧苄啶的抗菌机制(jzh),第二十八页，共三十九页。,耐药性,耐药机制:(经染色体突变或质粒介导)外膜通透性 PABA产生二氢蝶酸合成酶改变(与药物(yow)亲和力)改变叶酸合成途径注：本药间交叉耐药,但与其它抗菌药无交叉耐药。与TMP合用可延缓耐药性的产生。,第二十九页，共三十九页。,体内(t ni)过程,1.治疗全身感染药物 分布广，蛋白结合率25%95%，低者如SD易透BBB,CFS中浓度高;主要经肝乙酰化代谢(dixi)；肾排泄(乙酰化物在尿中溶解度小，尤其在酸性尿中易析出结晶)。2.肠道难吸收药物 主要随粪便排出,在肠内释出磺胺吡啶(抗菌)和5-氨基水杨酸(抗炎),第三十页，共三十九页。,不良反应 较多,泌尿系统损害：结晶尿 多饮水、碱化尿液过敏反应(本药间交叉过敏)造血系统(xtng)反应 抑制骨髓造血功能核黄疸肝损害 其他 恶心、呕吐等。,第三十一页，共三十九页。,二、常用(chn yn)磺胺类药物,全身性感染药物磺胺嘧啶SD 流脑首选磺胺甲噁唑SMZ 流脑预防；泌尿道感染；与TMP合用协同抗菌。肠道难吸收药物柳氮磺吡啶：抗菌、抗炎、免疫抑制 溃疡性结肠炎外用药物磺胺米隆、磺胺嘧啶银 铜绿假单胞菌感染（烧伤创面(chungmin)感染）磺胺醋酰 眼科感染,第三十二页，共三十九页。,甲氧苄啶(trimethoprim,TMP)【体内过程】口服吸收完全,分布广,可透过BBB，t1/2长，与中效磺胺类(如SMZ)相近。【抗菌作用】谱似磺胺药，作用较强，但对脑膜炎球菌弱、对铜绿假单胞菌无效。【抗菌机制】选择性抑制二氢叶酸还原酶的活性,使二氢叶酸无法还原为四氢叶酸;与磺胺药合用协同抗菌。复方新诺明：SMZ+TMP，双重(shungchng)阻断【不良反应】可增加SMZ的造血系统毒性(长期应用可致叶酸缺乏)、TMP可致畸(孕妇禁用)。,第三节 其他(qt)合成抗菌药,第三十三页，共三十九页。,磺胺类及甲氧苄啶的抗菌机制(jzh),复方新诺明：SMZ+TMP，双重(shungchng)阻断,第三十四页，共三十九页。,硝基(xio j)呋喃类,呋喃妥因(nitrofurantoin,呋喃坦啶):1.体内过程：口服吸收迅速而完全；血药浓度低；50%原形肾排，尿浓度高(尤其酸性尿中抗菌强)2.抗菌作用：广谱杀菌剂,对多数G+和G-菌有较强作用(绿脓杆菌(l nn n jn)无效),在酸性环境中作用强,抗菌机制不清；3.耐药性：不易产生耐药性，且与其它药无交叉。4.泌尿系统感染：下尿路感染5.不良反应多：胃肠反应,外周神经炎,过敏反应,精神症状和急性溶血性贫血。呋喃唑酮(furazolidone,痢特灵)口服不吸收，肠道感染,第三十五页，共三十九页。,硝基(xio j)咪唑类,甲硝唑（metronidazole，灭滴灵）【体内过程】口服吸收迅速、完全，生物(shngw)利用度高，t1/2 较长,体内分布均匀，可透过胎盘和血脑屏障，主要肝代谢、肾排、乳汁排泄。,第三十六页，共三十九页。,药理作用和临床(ln chun)应用,抗厌氧菌作用 杀灭厌氧菌作用(尤以对脆弱类杆菌)，较少引起耐药性；对需氧菌无效。机制:硝基可被厌氧菌还原,产生(chnshng)细胞毒物质抗阿米巴原虫 治疗急性阿米巴痢疾和肠外阿米巴病抗滴虫作用 首选抗贾第鞭毛虫病 首选,第三十七页，共三十九页。,不良反应,少而轻胃肠反应神经系统反应 头痛眩晕、肢体麻木、共济失调致畸致癌 妊娠早期禁用醉酒反应 忌酒其它(qt)反应 口腔金属味、白细胞减少、过敏反应等,第三十八页，共三十九页。,内容(nirng)总结,人工合成(rn n h chn)抗菌药。1.吸收：大多数口服吸收好,金属离子可降低生物利用度。3.消除：培氟沙星主要由肝代谢并通过胆汁排出，氧氟沙 星、左氧氟沙星和洛美沙星多以原形经肾排，其他多数药物由肝肾双向消除。a.对绿脓流感军团菌、肠肺炎金葡淋球菌高效，b.对一些耐药菌(氨基苷类及三代头孢耐药)仍敏感。40年代各种高效低毒的抗生素陆续出现，使磺胺类的应用范围受到很大限制。3.外用：磺胺嘧啶银(SD-Ag)，磺胺米,第三十九页，共三十九页。,