2022年医学专题—浅谈抗抑郁药安全性.pptx

抗抑郁药安全性,北京大学(bi jn d xu)第六医院王向群,第一页，共三十七页。,内容(nirng),药物安全性概述相关的总体不良反应相关的心血管影响相关的肝肾毒性(d xn)药物相互作用规范化治疗与药物安全性,第二页，共三十七页。,药物(yow)安全性概述,第三页，共三十七页。,药物安全(nqun)的定义和范畴,定义通过对药品研发、生产、流通、使用全环节进行监管所表现(bioxin)出来的消除或控制了外在威胁和内在隐患的综合状态，以及达到这种状态所必要的供应保障和信息反馈范畴质量符合标准不良反应在可接受范围内临床无用药差错可及性,刘佳,尚鹏辉,杨祖耀等.利用系统综述方法阐述药品(yopn)安全定义的内涵.中国药物警戒.2009,6(5):257-260.,第四页，共三十七页。,药物(yow)的不良反应,杨世杰主编(zhbin).药理学,第一版.人民卫生出版社.2001年8月.,指那些不符合药物治疗目的，并给病人带来痛苦或危害的反应药物的不良反应是药品固有属性，不可避免。但可以避免的是严重不良反应在人群(rnqn)中产生危害的持续发生，因此有效控制严重不良反应的持续发生，可以在一定程度上保证药品安全,药物不良反应的种类副作用：药物在治疗剂量时引起的，与治疗目的无关的作用毒性反应：一般使用量过大或用药时间过长，药物在体内蓄积过多引起的严重不良反应后遗效应：指停药后血浆药物浓度下降至阈浓度以下时残存的药理效应变态反应：是药物引起的免疫反应，反应性质与药物原有效应无关,第五页，共三十七页。,2.相关(xinggun)的总体不良反应,第六页，共三十七页。,J Clin Psychiatry 2007;68(Suppl 8):26-34Current Opinion in Investigational Drugs 2009;10(7):681-690,转运体/受体的抑制作用与不良反应,第七页，共三十七页。,Primary Psychiatry 2009;16(12):45-74,NET：去甲(q ji)肾上腺素转运体 DAT：多巴胺转运体,新型(xnxng)抗抑郁药的转运体/受体抑制常数,第八页，共三十七页。,Gartlehner G,Hansen RA,Morgan LC,et al.Second-Generation Antidepressants in the Pharmacologic Treatment of Adult Depression:An Update of the 2007 Comparative Effectiveness Review Internet.,抗抑郁药总体(zngt)不良反应综述,2012最新的一篇针对新型抗抑郁药的文献综述显示：研究(ynji)中平均约63%的患者出现至少一种不良事件大部份新型抗抑郁药总体不良反应情况相似；文拉法辛较SSRI其恶心及呕吐发生率高约52%；米氮平较其他药物体重增加明显；舍曲林所致腹泻较其他药物明显；曲唑酮所致的镇静较其他药物明显大部份新型抗抑郁药总体治疗中断率相似；度洛西汀和文拉法辛因不良反应所致停药率较SSRI明显升高,第九页，共三十七页。,Lin EHB et al.Medical Care 1995;33:67-74.Maddox JC et al.J Psychopharmacol 1994;8:4853.Keene MS,et al.Curr.Med.Res.Opin.2005.21(10),1651-1658.,SSRIs治疗(zhlio)依从性,早期治疗脱落常见于抑郁症药物治疗，有研究显示62-67%的患者反映不良反应是治疗脱落的主要原因1SSRIs治疗早期常出现胃肠道不良反应，从而导致：治疗依从性差治疗过早中止(zhngzh)1,2影响长期疗效恶心是主要导致SSRIs及SNRIs治疗过早中止的原因3,第十页，共三十七页。,Seroxat CR Product Info IPI.Keene MS,et al.Curr.Med.Res.Opin.2005.21(10),1651-1658.,缓释剂型可改善(gishn)治疗依从性,赛乐特肠溶缓释片含可降解多聚体，能延迟药物释放至药物离开胃后，直到达到肠道方才开始释放，因此能避免刺激上消化道的5-HT受体，进而避免恶心症状1研究证实(zhngsh)赛乐特肠溶缓释片的治疗依从性优于其他SSRIs药物2,第十一页，共三十七页。,3.相关(xinggun)的心血管影响,第十二页，共三十七页。,Huffman JC et al.Neruopsychiatric Disease and Treatment 2010;6:123-136,SSRIs应用于心血管患者(hunzh)安全、有效,第十三页，共三十七页。,2010年版APA抑郁症治疗指南指出：所有SNRI类药物均存在增加血压的风险，尤其是文拉法辛剂量高于150mg/d，或度洛西汀剂量于60-120mg/d，并建议(jiny)患者进行血压监测精神药理学精要:处方指南(第二版)一书指出有心脏疾病的患者慎用文拉法辛，同样度洛西汀对于心功能损害患者亦慎用,Practice guideline for the treatment of patients with major depressive disorder(3rd version).American Psychiatric Association.2010.于欣、司天梅译.精神药理学精要:处方指南.第二版.北京大学(bi jn d xu)医学出版社.2009.,SNRIs对心血管功能(gngnng)的影响,第十四页，共三十七页。,SSRIs对心血管的影响(yngxing),15,Taylor D,et al.The Maudsley:the South London and Maudsley NHS Trust 2003 prescribing guidelines.Martin Dunitz.2003:138-139.,第十五页，共三十七页。,阻断1受体可能会出现体位性低血压、头晕或反射性心动过速等1，而帕罗西汀对1受体几乎无亲合力2同样有研究证实，帕罗西汀不仅对缺血性心脏病患者心率及心率变异性无明显影响，且不影响血压和房室(fn sh)传导间期，也不会导致室性心律失常3,Schatzberg AF.J Clin Psychiatry 2007;68(suppl 8):26-34.赛乐特说明书.Roose SP et al.JAMA 1998;279(4):287-91.,帕罗西汀对心血管功能(gngnng)的影响小,第十六页，共三十七页。,2011年8月24日，美国食品和药物管理局(FDA)通知医疗保健专业人员和患者，抗抑郁药物西酞普兰每日使用剂量不应高于40mg，因为其可能引起心脏电活动的异常变化(binhu)心脏电活动的变化(心电图显示QT间期延长)可导致异常心脏节律(包括尖端扭转型室性心动过速)，这可能是致命性的。有发展成为QT间期延长特定风险的患者包括潜在的心脏疾病患者和较易出现低血钾和低血镁的患者,http:/www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm269086.htm#hcp,需注意西酞普兰对心脏电活动(hu dng)的影响,第十七页，共三十七页。,4.相关的肝肾(n shn)毒性,第十八页，共三十七页。,任何一种能造成肝脏损害的化学物，都可以被归为肝性毒物，能在人或实验动物(dngw)中造成剂量依赖性的毒物，被称为真性(可预测性)肝性毒物毒物引起肝损伤分为急性(包括细胞毒损伤、淤胆性损伤)与慢性(肝硬化、肝门静脉硬化、静脉阻塞性疾病)造成急性肝损害的毒物如乙酰氨基酚、农药等；造成慢性肝损害的毒物如无机砷、黄曲霉素等,金泰廙主编(zhbin).毒理学基础.上海.复旦大学出版社.2003年2月.,肝脏(gnzng)毒性,第十九页，共三十七页。,单胺氧化酶抑制剂和TCA类抗抑郁药可能引起一定的肝脏损伤，如丙咪嗪和阿米替林可能造成胆汁淤积，丙咪嗪亦可能引起肝炎1,2新型抗抑郁药中奈法唑酮因其潜在的肝脏毒性而被FDA要求在说明书中标记黑框警告2SSRIs及文拉法辛在有肝功能损害患者中一般需减少用量；度洛西汀在任何程度(chngd)肝功能损害患者中禁用，且血清转氨酶水平升高风险增加；米氮平则为慎用3,Ernest Hodgson.A Textbook of Modern Toxicology.3rd Edition.Wiley.-Interscience.2004.DeSanty KP,Amabile CM.Antidepressant-induced liver injury.Ann Pharmacother.2007 Jul;41(7):1201-11.于欣、司天梅译.精神药理学精要:处方指南.第二版.北京大学(bi jn d xu)医学出版社.2009.,抗抑郁药与肝脏(gnzng)毒性,第二十页，共三十七页。,肾脏的解剖和生理特性决定了它对毒物的易感性，由于肾小管的浓缩功能和肾小球的滤过功能使得某些化合物容易在肾脏达到有毒浓度水平或在管腔内沉积引起阻塞肾性毒物不但直接影响肾脏功能，同时也间接影响全身生理功能肾性毒物包括金属(jnsh)(如镉、金、汞)、农药、抗生素(如庆大霉素、万古霉素)、有机溶剂、霉菌毒素等,金泰廙主编.毒理学基础(jch).上海.复旦大学出版社.2003年2月.,肾脏(shnzng)毒性,第二十一页，共三十七页。,SSRIs都在肝脏代谢，仅氟西汀有重要活性代谢物；主要由尿和肠道排出1SSRIs在肾功能损害患者中一般无需调整剂量(jling)；文拉法辛需减少25%-50%的剂量；度洛西汀为在轻中度损害患者中无需调整剂量，严重肾脏损害者不建议使用；米氮平则为慎用2,沈渔邨主编.精神病学.第五版.人民卫生出版社.2009年10月.于欣、司天梅译.精神(jngshn)药理学精要:处方指南.第二版.北京大学医学出版社.2009.,抗抑郁药与肾脏(shnzng)毒性,第二十二页，共三十七页。,5.药物(yow)相互作用,第二十三页，共三十七页。,细胞色素P450酶(Cytochrome P450 enzymes)是大多数药物代谢的基本途径，家族含50余种亚型90%的药物由其中6种(CYP1A2,CYP2C9,CYP2C19,CYP2D6,CYP3A4和CYP3A5)代谢，其中最重要的是CYP3A4和CYP2D6这些(zhxi)酶影响抗抑郁药等药物疗效Cyt P450酶活性可以由药物抑制或诱导，并可以引起有临床意义的药物-药物相互作用,TOM LYNCH,AMY PRICE.The Effect of Cytochrome P450 Metabolism on Drug Response,interactions,and Adverse Effects.Am Fam Physician.2007;76:391-6,细胞(xbo)色素P450酶,第二十四页，共三十七页。,新型(xnxng)抗抑郁药物对CYP450酶系的影响可能性比较,Sheldon H.Preskorn,David Flockhart.2010 Guide to Psychiatric Drug Interactions.Primary Psychiatry.2009;16:45-74,第二十五页，共三十七页。,具有(jyu)临床意义的CYP2D6酶相互作用的药物,S=底物(d w);X=抑制剂,吕秋云等.心身医学,2010:818-821赛乐特中国(zhn u)处方说明书.2010,和其他抗抑郁药物一样，帕罗西汀会抑制肝脏细胞色素P450酶CYP2D6，可能会导致合用的经该酶代谢的药物血浆浓度升高，如三环类抗抑郁药、普罗帕酮以及美托洛尔等,第二十六页，共三十七页。,C Nieuwstraten,N R Labiris,A Holbrook.Systematic Overview of