2022年医学专题—植入给药制剂.pptx

植入给药制剂,第一页，共五十页。,植入给药制剂,一：概述二：类型三：处方与工艺设计四：质量(zhling)控制与评价,第二页，共五十页。,概述(i sh),植入给药制剂又称植入给药系统(xtng)（IDDS），是经手术植入皮下或经针头导入或无针头喷射导入皮下的控制释药制剂，又称皮下植入控释剂型。,第三页，共五十页。,优点(yudin),与经皮给药相比，植入给药不受表皮角质层的吸收屏障限制不像口服给药会由于胃肠道吸收和肝脏(gnzng)的首关效应而造成生物利用度的降低不像静脉给药会由于作用时间短而需要频繁注射,第四页，共五十页。,自身(zshn)优点,用植入方式给药，药物容易到达体循环，而其生物(shngw)活性高；释药剂量较低且速率均匀，释放为吸收的限速过程，故血药浓度较平稳，又可持续数月甚至数年；皮下神经分布较广，对外来异物反应小，植入后的刺激和疼痛较低；一旦将植入物取出，机体即可恢复。这种给药系统常用于避孕、治疗癌症或慢性关节炎等。,第五页，共五十页。,植入给药的特点(tdin),作用时间长释放药物经皮下吸收直接进入血液循环(xu y xn hun)起全身作用避开首关效应生物利用度高,第六页，共五十页。,植入给药的缺点(qudin),需要医生进行手术，给使用的病人带来痛苦植入剂可能(knng)移动以致不可能(knng)取出植入剂还有可能产生多聚毒性反应,第七页，共五十页。,植入给药制剂的类型(lixng),生物降解(shn w jin ji)性植入剂非生物降解性植入剂眼用药物植入剂其他部位植入剂,第八页，共五十页。,生物降解(shn w jin ji)性植入剂,缓控释注射剂用生物降解聚合物作为药物载体，是目前国际药学(yo xu)领域研究的热点。这类制剂既可以注射给药，也可以植入给药。药物在体内可以控制释放，最后载体可为机体所吸收，避免了采用手术取出的麻烦与不便。,第九页，共五十页。,缓控释注射剂,又称为可注射的埋植剂。近年来，控释制剂已经由固体控释制剂向凝胶或液体控释制剂发展，由口服控释制剂、透皮控释制剂向注射型长效控释制剂发展。注射控释制剂具有长效、避免受食物和同服药物及肝首关效应影响等特点，从而使一些在胃肠道内不稳定的药物，需长期服用的药物开发(kif)成非胃肠道给药制剂，同时也可为半衰期较短的、易水解等药物提供适合的给药途径。,第十页，共五十页。,缓控释注射剂,已经上市的以生物降解材料为载体的注射性植入剂有左旋炔诺酮、卡莫斯汀等。第一个用生物降解聚合物制成的微球注射剂是麻醉药拮抗剂，随后一些药物(yow)，如抗精神病、抗肿瘤、抗生素、抗炎药物(yow)的微球注射剂也有不少研究报道。,第十一页，共五十页。,埋植型缓控释植入剂,可生物降解埋植剂用生物降解聚合物做成不同(b tn)形状的剂型，如柱、棒、小丸或片剂，经外科手术植入体内，药物在体内可以缓慢释放，药物释完后，骨架可自动吸收。,第十二页，共五十页。,非生物降解(shn w jin ji)型植入剂,除了生物可降解型植入剂外，临床(ln chun)上广泛使用的皮下埋植剂为生物相容、生物不讲解型植入剂。常用硅橡胶、聚酰胺等材料。在药物基本释放完全后，必须经手术取出。这类植入剂开始释药略快，部分释药以后，在不降解材料内形成空区，余下的药物需经更长的途径才能扩散释放，释药速率不断缓慢降低。,第十三页，共五十页。,非生物降解(shn w jin ji)型植入剂,左炔诺孕酮(yn tn)硅橡胶管植入剂抗炎药硅橡胶植入剂,第十四页，共五十页。,眼用药物(yow)植入剂,眼用药物植入剂指将药物与高分子材料混合制备成一定制剂或装入微型装置(zhungzh)中，手术植入到眼部，从而使得药物缓慢、持续的释放。对于眼后段疾病治疗，如增值性玻璃体视网膜炎、巨细胞毒性视网膜炎等，常规制剂难以有效地穿透角膜进入病变部位而达到治疗效果。,第十五页，共五十页。,眼用药物(yow)植入剂,植入膜剂植入小片蚀解型植入剂玻璃(b l)体内植入微球,第十六页，共五十页。,其他(qt)部位植入剂,牙周植入剂骨近端植入剂颅内植入剂放射粒子植入剂化疗(hu lio)药物粒子植入剂中药皮下植入剂,第十七页，共五十页。,植入剂处方(chfng)与工艺设计及实例,生物降解(shn w jin ji)型植入剂处方与工艺设计非生物降解性植入剂处方与工艺设计,第十八页，共五十页。,生物降解型植入剂处方(chfng)与工艺设计及实例,缓控释注射剂：研究最早也最成功的多肽缓释微球注射剂是黄体激素(j s)释放激素(j s)类似物，这类长效注射剂用于治疗子宫内膜异位、子宫肌瘤、性早熟及前列腺癌、乳腺癌等激素(j s)依赖性疾病。常规注射剂需要每日给药，一个治疗周期为3-6个月；而微球注射剂在体内可缓释药物达1个月，甚至1年时间。,第十九页，共五十页。,缓控释注射剂,英国Zenica公司采用丙交酯-乙交酯共聚物将激素类似物、高舍瑞林共熔，经挤出-剪切法制成微小圆柱体，含药量3.6mg，直接装入一种特殊的针筒中部，使用时经针筒活塞可直接将该含药的微球推注入病人(bngrn)腹部皮下埋植。药物在体内可缓释28天，用于前列腺癌及某些妇科疾病的治疗,第二十页，共五十页。,缓控释注射液,化疗药物植入剂也是人们关注的热点。植入剂提供了一种新的治疗方法，在提高肿瘤部位有效药物浓度和延长药物与癌细胞作用(zuyng)时间的同时，使临床化疗总用药量大幅度下降，基本消除了现行化疗方法的全身性毒副作用(zuyng)。下面以5-氟尿嘧啶聚乳酸植入型微球为例，介绍植入型注射剂的处方设计、工艺及其影响因素。,第二十一页，共五十页。,临床(ln chun)情况,临床发现，实体瘤的血管结构完全(wnqun)不同于正常组织，肿瘤里静压中心高、外围低，形成了所谓的Jains屏障，可阻止各种抗癌药物进入实体瘤内，使瘤细胞内药物打不到有效治疗浓度，治疗效果远低于液态瘤甚至完全无效。因此，临床提出制备植入型抗癌制剂的要求。,第二十二页，共五十页。,药物(yow),5-氟尿嘧啶化学名为5-氟-2,4-嘧啶二酮，是略溶于水的时间效应性抗代谢的肿瘤药物，已广泛用于癌症治疗，其局部浓度维持(wich)时间与疗效呈正相关，但5-Fu血浆半衰期短，需要频繁给药，毒副作用大，病人顺应性差。,第二十三页，共五十页。,材料(cilio),以生物相容、生物降解(jin ji)的聚合物聚乳酸为材料，该材料在体内降解(jin ji)时间较长，美国FDA已批准其可用作缓释微球材料。我国正在审批中。,第二十四页，共五十页。,方法(fngf),对亲水性药物，制备微球的方法有溶剂-非溶剂法、喷雾干燥法和液中干燥法等，结合材料考虑，可选用液中干燥法，制成导向瘤体内的植入型氟尿嘧啶微球。液中干燥法常用二氯甲烷为有机溶剂，将脂溶性药物制备微球的工艺简便易行，但对水溶性或略溶于水的药物不宜采用。因二氯甲烷对5-Fu的溶解度较小，考虑改用低毒的有机溶剂乙酸乙酯，虽然其沸点较高，挥发较慢，但对5-Fu溶解度大，利于(ly)提高载药量,第二十五页，共五十页。,微球制备(zhbi)工艺的预试,根据5-Fu溶于水的特点，先采用液中干燥法制备(zhbi)，预试验发现，5-Fu在内外油相中均不溶，而仅以微晶形式吸附于微球外部，载药量也仅为1.41%，球内几乎未载入药物。因此采用改进的O/W型乳化挥发法，即用5-Fu饱和的水溶液作外水相以防止药物进入水相，提高载药量和包封率。,第二十六页，共五十页。,微球制备(zhbi)工艺的预试,称取适量PLA，超声溶于挥发性溶剂醋酸乙酯，加入一定比例的5-Fu微晶，超声混匀作油相，用16号针头缓缓注入到均匀搅拌的5-Fu饱和的1%PVA水相中使其乳化，降低转速至有机溶剂挥尽微球固化完全，用0.45um微孔滤膜减压过滤，去离子水洗涤3次，真空干燥48h。结果载药量仅6.65%，包封率41.4%，未达到满意(mny)要求。,第二十七页，共五十页。,单因素试验制备(zhbi)工艺优化,A：相体积(tj)比。当油相与水相的比分别为1/10,1/20,1/40时，获得的载药量分别为3.44%，9.44%，7.08%，包封率分别为22.65%，65.83%，47.48%，产率分别为44.77%、75.87%、76.83%，综上，相体积比在1/20为佳。,第二十八页，共五十页。,温度(wnd),当乳化温度分别为10-30、0-4，而挥发温度固定为10-30时，分别得载药量为6.32%，10.63%，包封率40.67%、71.73%，故以10以下(yxi)乳化、室温挥发为好。,第二十九页，共五十页。,搅拌方式和挥发(huf)速率,乳化用电动(din dn)机械搅拌时，PLA黏附于搅拌桨上，成球率低，用磁力搅拌时在固化过程中有球破裂的现象，故将二者结合，先用磁力搅拌乳化，再用机械搅拌使微球逐渐固化；当改变机械搅拌的速率来控制挥发的速率时，用第三和第六挡时，载药量分别为8.21%和4.31%，包封率分别为55.10%和28.64%。,第三十页，共五十页。,乳化剂的浓度(nngd),当外相(wi xin)未加5-Fu饱和时，PVA用量0.5%、10%时，包封率分别为42.88%、16.27%，载药量分别为6.56%和2.46%。,第三十一页，共五十页。,成球材料(cilio)聚乳酸的浓度,当PLA为3%、10%浓度时，载药量分别(fnbi)为7.13%，10.33%、包封率分别为51.00%和78.92%，产率分别为46.39%和85.00%。,第三十二页，共五十页。,投药量,投药量为5.30%、10.04%、19.88%、29.68%时载药量分别(fnbi)为4.92%、9.50%、13.37%、8.33%，包封率分别为92.8%、94.62%、67.25%、28.07%。,第三十三页，共五十页。,球面设计优选制备(zhbi)工艺优化,进一步采用球面设计寻求最优因素值。以投药量、乳化剂用量及水相/油相的体积比为三个因素，确定其可行的水平范围，通过球面设计综合考察(koch)各因素对微球各指标的影响，确定了最优工艺条件：5-Fu 10%-17%,PVA 0.5%-1.0%。,第三十四页，共五十页。,处方(chfng)与工艺,将5-氟尿嘧啶加入10%聚乳酸醋酸乙酯溶液中，超声混悬均匀，用16号针头缓慢注入预冷至10以下5-Fu饱和(boh)的1%PVA水溶液中，搅拌乳化10min后改用四叶搅拌桨以300r/min速率搅拌5h，静置24h，过滤，纯化水洗3次，抽干后真空干燥48h，既得类白色粉末状植入型微球，平均粒径为48.22um，跨距0.45，三批载药量10.25%，包封率约为68.31%。,第三十五页，共五十页。,体外释放(shfng)与动物试验,由于肿瘤部位PH较正常组织(zzh)低0.2-0.4个PH单位，因此，选用PH为7.2的缓冲盐溶液作体外释放介质。微球体外释药半衰期比原药延长约168倍，释放时间比原药延长近20倍。植入Lewis肺癌小鼠，抑瘤率可达60.6%。原药为37.7%。,第三十六页，共五十页。,埋入型控缓释植入剂,聚酸酐埋植型缓控释植入剂。聚酸酐作为一类生物降解聚合物，在药物控释领域应用的主要是聚1，3双丙烷-癸二酸、聚富马酸-癸二酸等少数几种。1996年，FDA已批准用聚酸酐为骨架材料与抗肿瘤药物制成商品名为Gliedel的片剂用于恶性(xng)胶质瘤术后复发的预防与治疗。该制剂已获欧美十多个国家批准用于临床。聚酸酐作为埋植剂，较成功的范例还有以下几种。,第三十七页，共五十页。,卡氮芥-聚酸酐(sungn)埋植控释片,恶性胶质瘤是浸润速度很快的脑部肿瘤，绝大多数病人经手术放疗等传统方法治疗(zhlio)后，很容易复发，一般存活期为1年。用化疗方法治疗，由于存在血脑屏障，药物很难进入脑内。将卡氮芥与聚酸酐做成直径为14mm、厚度为1mm的薄片，病人切除脑部肿瘤后，在手术部位植入6-8片，控释片在颅内可持续给药达3周，植入部位周围药物浓度为静脉给药的4-2000倍。经临床试