2022年医学专题—新药研究与开发03.ppt

主要(zhyo)内容,3.1 新药的临床(ln chun)前研究3.2 新药的临床试验 3.3 GLP和GCP,第一页，共四十二页。,3.1.3 临床(ln chun)前安全性评价,安全性评价（safety evaluation）系通过体外或动物试验，以及对人群的观察，阐明新药的毒性及潜在的危害，决定其能否进入市场或确定安全使用的条件，以达到(d do)最大限度地减小临床危害的目的安全性评价贯穿新药发现与开发的全过程,第二页，共四十二页。,3.1.3 临床(ln chun)前安全性评价,临床前安全性评价（即毒理学试验研究）内容：急性毒性试验单剂量和/或多剂量短期给药。给药剂量向一定范围增加，以确定(qudng)试验化合物不产生毒性的最大剂量、发生严重毒性的剂量水平及中等毒性剂量水平长期毒性试验用于人体一周或以上的药物，必须要有90-180天的动物试验表明其安全性；若是用于慢性疾病治疗，必须进行一年或更长的动物试验生殖毒性试验包括抚养和交配行为、胚胎早期、早产和产后发育、多代影响和致畸性遗传毒性试验测定试验化合物是否引起基因突变或引起微粒体或DNA的损伤,第三页，共四十二页。,3.1.3 临床(ln chun)前安全性评价,临床前安全性评价（即毒理学试验研究）内容：致癌试验当一个化合物具有足够的前景进入(jnr)人体临床试验时才进行依赖性试验分为神经药理学试验、躯体依赖性试验和精神依赖性试验毒代动力学试验运用药代动力学的原理和方法，定量地研究毒性剂量下，药物在动物体内的吸收、分布、代谢、排泄过程及特点 刺激性、过敏性和溶血性试验药物制剂经眼、耳、鼻、口腔、呼吸道、关节腔、皮肤、直肠、阴道、静脉、动脉、肌肉、皮下、静脉旁和鞘内等非口服途径给药，对用药局部产生的毒性（如刺激性和过敏性等）及对全身产生的毒性（如过敏性和溶血性等）,第四页，共四十二页。,3.1.3 临床(ln chun)前安全性评价,新药毒理学一般研究(ynji)流程,第五页，共四十二页。,3.1.4 新药(xn yo)研究申请,新药研究申请（Investigational New Drug,IND）：报送有关资料(研制方法、药理及毒理试验结果、质量指标等)和样品经SFDA批准(p zhn)、获得药物临床试验批件后，才能开始进行临床试验美国的IND流程,第六页，共四十二页。,3.2 新药(xn yo)的临床试验,临床试验（Clinical Trial）任何在人体（病人或健康志愿者）进行的药物系统性研究，以证实试验药物的作用、不良反应及试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，确定(qudng)试验药物的疗效与安全性药品注册管理办法附件分别对中药和天然药物、化学药品、生物制品的临床试验，作出了一些具体规定临床试验包括生物等效性试验必须遵循GCP和赫尔辛基宣言，并且应由具备药物临床试验资格的机构承担临床试验分期I、II、III、IV期，在某些特殊情况下，经SFDA批准也可仅进行II期、III期临床试验或仅进行III期临床试验 例如：AZT的临床试验只进行了106天，发现能显著增加病人存活率，FDA批准其上市之前用于治疗4000多名艾滋病患者。,第七页，共四十二页。,3.2 新药(xn yo)的临床试验,新药(xn yo)临床试验的分期,注：括号内为预防用生物制品(shn w zh pn)试验例数,第八页，共四十二页。,3.2.1 期临床试验,3.2.1.1 人体耐受性试验 3.2.1.2 人体药代动力学试验3.2.1.3 试验报告的撰写 临床试验报告(bogo)是对药物临床试验过程和结果的总结，可参考相关格式，以满足药品注册申请的要求。,第九页，共四十二页。,3.2.1.1 人体(rnt)耐受性试验,目标在临床前研究的基础(jch)上，根据动物试验的有效量、耐受量和中毒量，估算出符合安全要求的最小剂量和最大剂量方法观察人体对药物的的耐受程度及其产生的不良反应，为期临床试验提供合适的剂量 首先进行单剂量递增耐受性试验，再视临床给药方案确定是否进行多剂量耐受性试验,第十页，共四十二页。,3.2.1.1 人体(rnt)耐受性试验,初始剂量的确定方法 Blach well法 初始剂量不超过敏感动物LD50的1/600或最小有效剂量的1/60；改良Blach well法 目前常用的一种方法，考虑了临床前研究4种试验的安全因素，即两种动物急性毒性试验 LD50 的1/600、两种动物长期毒性试验中出现毒性剂量的1/60，以其中的最小剂量作为初始剂量；Dollery法 主要(zhyo)考虑药效因素，适用于毒性很小的药物，以最敏感动物的最小有效量的1%2%或同类药物临床治疗量的1/10，作为初始剂量；改良Fibonacci法 简单易行，曾较为常用，但只凭一两种动物进行估算，LD50 和最低毒性剂量的变动幅度较大，以小鼠急性毒性 LD50 的1/100或大动物最低毒性剂量的1/401/30，作为初始剂量；体表面积法 按体表面积换算动物和人的有效剂量，以此剂量的1/10作为初始剂量,第十一页，共四十二页。,3.2.1.1 人体(rnt)耐受性试验,例如，某新药在临床前的急性毒性试验中，该药的小鼠LD50 3000 mg/kg，大鼠LD50 900 mg/kg；在长期毒性试验中，狗出现(chxin)毒性的剂量为180 mg/kg按LD50 的1/600 及长期毒性试验的1/60计算，其剂量分别为5mg/kg、1.5 mg/kg及3 mg/kg，取其中最低剂量，人体耐受性试验初始剂量确定为1.5 mg/kg（约100 mg/人）经研究证明该剂量是恰当的，它既不引起受试者任何不良反应，同时与最大剂量组又不会相距太大，使受试剂量组过多，增加不必要的人、时间及经济的负担,第十二页，共四十二页。,3.2.1.1 人体(rnt)耐受性试验,最大剂量的确定方法 临床应用同类或结构接近药物的单次最大剂量；动物长期毒性试验中引起中毒症状或脏器出现可逆性变化剂量的1/10；动物长期毒性试验中最大耐受量的1/5 1/2；试验达到最大剂量仍未出现不良反应时，一般即可终止试验并以此(y c)剂量作为最大耐受剂量；剂量递增到出现终止指标或其它较严重的不良反应时，虽未达到规定的最大剂量，也应终止试验，并以此(y c)前的剂量作为最大耐受剂量,第十三页，共四十二页。,3.2.1.2 人体(rnt)药代动力学试验,人体药代动力学试验：根据人体耐受性试验确定的剂量范围，测定药物浓度的历时性变化，进行(jnxng)药代动力学分析，研究药物在人体内的吸收、分布、代谢、排泄的动态变化规律人体药代动力学试验流程如下图所示：,第十四页，共四十二页。,3.2.1.2 人体(rnt)药代动力学试验,第十五页，共四十二页。,3.2.1.2 人体(rnt)药代动力学试验,新药期临床试验的药动学研究内容 单次与多次给药的药代动力学研究；进食对口服药物制剂药代动力学影响的研究；如果新药为前体药物(yow)或药物(yow)在人体内主要以代谢方式进行消除，并产生大量具有药理活性代谢产物者，则需进行新药的代谢途径、代谢物结构及其药动学的研究；药物-药物药代动力学相互作用研究。,第十六页，共四十二页。,3.2.1.2 人体(rnt)药代动力学试验,新药期或期临床试验的药动学研究内容 新药在相应病人体内的药动学研究，包括单次和多次给药；研究者根据试验新药的药理学特点、新药临床用药的需要以及试验条件的可行性来选择(xunz)和决定的临床药动学研究，包括：新药在人体内血药浓度和临床学效应的相关性研究；药物和可能配伍用药的其他药物的相互作用中的药动学研究；新药在人体组织和分泌物中分泌和排泄的研究；新药的特殊人群药动学研究；个体差异和不同种族差异（遗传因素的影响）的药动学研究。,第十七页，共四十二页。,3.2.2 期临床试验,目的初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用(zuyng)和安全性，还包括为III期临床试验方案的设计和给药剂量的确定提供依据 方法此期的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照试验 适度的有效性与安全性的平衡点药物小剂量时毒性低却无效，强效的剂量又会产生高毒性，故通过较小的适应症患者群来决定合理的剂量范围，就需要足够的临床评判指标与临床药理学家的才智相结合,第十八页，共四十二页。,3.2.3 期临床试验,目的进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益(ly)与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据 方法期临床试验是期临床试验的延续，一般为扩大的多中心试验 多中心试验多位研究者按同一试验方案在不同地点和单位同时进行的临床试验，各中心同时开始与结束试验,第十九页，共四十二页。,3.2.4 生物利用(lyng)度和生物等效性试验,生物利用度（Bioavailability，BA）制剂中的药物被吸收进入血液的速率和程度，分为绝对生物利用度和相对生物利用度生物等效性（Bioequivalence，BE）用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成份吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验BA和BE是评价药物制剂质量的重要指标验证同一药物不同时期(临床试验早期与晚期、试验和拟上市等），仿制药与原创药，处方组成(z chn)成分、比例和工艺等变更时是否具有相同疗效；为保证含同一药物活性成分的不同制剂体内行为的一致性、判断后研产品是否可替代已上市药品的依据,第二十页，共四十二页。,3.2.5 新药(xn yo)申请,新药申请（New Drug Application，NDA）三期的临床试验能够证明药物的安全性、有效性和质量稳定可控，即可向SFDA提出新药申请 NDA内容包括临床试验总结报告、统计分析报告以及数据库等 SFDA核准发给新药证书(zhngsh)；同时对已持有药品生产许可证并具备生产条件者，发给药品批准文号,第二十一页，共四十二页。,3.2.6 期临床试验,IV期临床试验上市后进一步扩大(kud)的临床试验，在药品注册管理办法中称为监测期并规定为35年，也可认为是新药开发的最后阶段。试验内容 广泛的应用研究 补充的临床试验 特殊对象（小儿、孕妇、哺乳期妇女、老人及肝肾不全患者等）的临床试验 ADR的监测,第二十二页，共四十二页。,3.3 GLP和GCP,GLP(Good Laboratory Practice)药品非临床研究(ynji)质量管理规范GCP(Good Clinical Practice)药品临床试验管理规范,第二十三页，共四十二页。,GLP是进行药效、毒性动物试验的准则。适用于为申请药品注册而进行的非临床研究（新药的实验室评价）。有效性评价 药效学研究：药物作用及作用机制的研究 一般药理学研究：对神经、心血管、呼吸系统及根据新药特点增加的对其他系统的影响研究 药动学研究：吸收、分布、代谢(转化)、排泄安全性评价 急性毒性试验：观察期7-14d；LD50（半数致死量）/MTD（最大耐受量）长期毒性试验：观察期90d 特殊毒性试验：致突变试验（细胞基因突变）致癌试验（短期(dun q)和长期致癌试验）生殖毒性试验（一般生殖毒性、致畸胎和围生期毒性试验）药物依赖性试验（身体依赖性和精神依赖性试验）,3.3.1 GLP,第二十四页，共四十二页。,GLP主要内容(nirng)（2003.9.1实施,九章四十五条）,第一章总则第二章组织机构和人员第三章实验(shyn)设施第四章仪器设备和实验材料第五章标准操作规程第六章研究工作的实施第七章资料档案第八章监督检查第九章 附则,3.3.1 GLP,第二十五页，共四十二页。,GCP规范临床试验过程（方案设计、组织实施、监查、稽查、记录、分析总结和报告等），保证试验结果科学可靠，保障受试者的权益及其安全。凡进行各期临床试验、人体生物利用度或生物等效性试验，均须按本规范执行。药品临床试验：指任何在人体（病人或健康志愿者）进行的药物系统性研究(ynji)，以证实或揭示试验药物的作用、不良反