2022年医学专题—新药发现与筛选总论.ppt

,新药(xn yo)发现与筛选 Scan and development of new drugs,第一页，共五十二页。,第二页，共五十二页。,能预防、诊断、治疗(zhlio)疾病 的物质,关键点,药物-能预防、诊断、治疗(zhlio)疾病和调节生育，并能制成制剂的物质,和计划生育(j hu shn y),药物,延伸过宽,药品-按照国家标准生产的、规定有适应症或者功能主治、用法和用量的 药物制剂,人有两条腿两条腿的动物是人,第三页，共五十二页。,毒物,本质(bnzh)不同,小剂量 是多少(dusho)？药物：阿托品 肾上腺素 0.5-2 mg 10mg中毒,毒物(dw)致死量 并不小：有机磷 LD50 几几千mg/kg马拉硫磷 LD50=5000mg/kg敌敌畏 LD50=50-60mg/kg,药物 治病有安全范围,剂量不该是区分二者的依据,小剂量 引起组织器官功能形态变化 损害机体，甚至危及生命的 化学物质,毒物-安全范围小，主要危害机体，损害健康的的化学物质,毒物 致病 危害机体 无安全范围 无治疗价值,第四页，共五十二页。,毒品-指阿片、海洛因、甲基苯丙胺(冰毒)、吗啡、大麻、可卡因以及国务院规定管制的其他能使人形成瘾癖的麻醉药品和精神药品。麻醉药品 连续使用(shyng)易身体依赖，能成瘾癖的药品。麻醉药 可逆性地使感觉消失(痛、温、触、压等)。局麻药 在意识清醒状态下使局部感觉消失，全麻药 可逆性地引起意识和全身感觉消失。有些局麻药如可卡因，属于麻醉药品，大多数的麻醉药不属于麻醉药品。,第五页，共五十二页。,镇痛药 激动阿片受体，镇痛强大，改善情绪反应，其它感觉(gnju)无影响。能产生不同程度的精神依赖和身体依赖性。所以大多属麻醉药品。精神药品 作用中枢神经系统，使之兴奋或抑制，主要产生精神依赖性的药品。,第六页，共五十二页。,意义：为便于计算，假定药物在体内均匀地按血药浓度分布，其分布所需的容积。Vd表示药物在组织中的分布范围 Vd小:药物在血浆中多,Vd大:药物分布广，或浓集于某些组织 Vd 5L，药物大多分布于血浆；Vd=1020L时则分布于全身体液中 Vd=40L，表示药物分布到组织器官中 Vd100L，则集中(jzhng)分布至某个器官内,3.表观分布容积 Vd:意义：估计药物在体内(t ni)的分布情况分布平衡时，体内药量(A)与血药浓度(C)的比值假定药物在体内按血药浓度均匀分布，所需的容积。,Vd表示药物在体内的分布范围(fnwi)Vd小:药物在血浆中多,Vd大:药物分布广，或浓集于某些组织 Vd 5L，药物大多分布于血浆；Vd=1020L时则分布于细胞外液 Vd=40L，表示药物分布到组织器官中 Vd100L，则集中分布至某个器官内,第七页，共五十二页。,分布容积(rngj)分布平衡两个关键 血药浓度,有的不强调(qing dio)分布平衡 有的不强调 血药浓度 统计软件：Vd=D/C0,第八页，共五十二页。,图1.静脉快速(kui s)注射后的血药浓度-时间曲线（假定药物不清除）CC0(数倍)VD 应用效果差,药静注后，先集中(jzhng)在血管，再向外周转移，称为分布。图见浓度下降，即分布相。假定药物不消除，分布平衡后浓度维持稳定水平C因总量（注射量D）不变则分布容积 Vd=D/C D/C0,C0,第九页，共五十二页。,图2.静注的血药浓度-时间曲线（体内(t ni)药物清除）,体内药物必然消除静注后先出现下降的分布(fnb)相平衡后血药浓度反映药物消除血药浓度的对数与时间成反比Y轴的截距是注射0时药物分布平衡时的血药浓度此时体内的药量为注射量D。则分布容积Vd=D/B D/C0,B C0(数倍)VD 应用(yngyng)效果差,第十页，共五十二页。,3表观(bio un)分布容积 apparent volume of distribution，Vd 分布平衡时，体内药量(A)与血药浓度(C)的比值 Vd=A/C,意义：为便于计算，假定药物在体内按血药浓度均匀分布，其分布所需的容积。Vd表示药物在组织中的分布范围 Vd小:药物在血浆中多,Vd大:药物分布广，或浓集于某些(mu xi)组织 Vd 5L，药物大多分布于血浆；Vd=1020L时则分布于全身体液中 Vd40L，表示药物分布到组织器官中 Vd100L，则集中分布至某个器官内,西安交大医学院药理学系 曹永孝;029-82655140,第十一页，共五十二页。,表观分布容积以血药浓度为基准计算(j sun)全血药物浓度血药浓度 血浆药物浓度 血清药物浓度血浆药物浓度和血清药物浓度差别不大血细胞占全血45%，血浆药物浓度=1.8全血药物浓度因分布容积未规定用全血还是血浆药物浓度因此可能会造成较大误差,第十二页，共五十二页。,4.绝对生物利用度 指药物吸收进入(jnr)体循环的相对量(F)bioavailability 评价药物制剂质量的重要指标,A 吸收药量 无法获得 F=100%D 给药量血液中的药物(yow)浓度（量）与体内的药物(yow)浓度（总量）成正比 K血药浓度曲线下面积(AUC)与血液药量呈正比,药量=AUC 血量 K绝对生物(shngw)利用度,第十三页，共五十二页。,存在(cnzi)问题,静注分布相体内药物未到达平衡 血药浓度高于其他(qt)组织器官 分布相的血药浓度 不代表平衡时的血药浓度 虚夸了体内的药物总量 生物利用度会明显偏低 应予纠正,第十四页，共五十二页。,4、生物利用度(F)bioavailability是药物吸收进入(jnr)体循环的相对量和速度，是评价药物制剂质量的指标,A 进入体循环的量F=D 用药量曲线(qxin)下面积(AUC)与吸收量呈正比,绝对生物利用(lyng)度相对生物利用度 50,西安交大医学院药理学系 曹永孝;029-82655140,第十五页，共五十二页。,3表观分布(fnb)容积 apparent volume of distribution，Vd 分布平衡时，体内药量(A)与血药浓度(C)的比值 Vd=A/C,意义：为便于计算，假定药物在体内按血药浓度均匀分布，其分布所需的容积。Vd表示药物在组织中的分布范围 Vd小:药物在血浆中多,Vd大:药物分布广，或浓集于某些组织 Vd 5L，药物大多分布于血浆；Vd=1020L时则分布于全身体液中 Vd40L，表示药物分布到组织器官中 Vd100L，则集中(jzhng)分布至某个器官内,西安交大医学院药理学系 曹永孝;029-82655140,第十六页，共五十二页。,为什么要研究(ynji)新药？,大多数疾病(jbng)无药可治 现有药物有待改进新的疾病仍在发现 药品均有寿命,第十七页，共五十二页。,新药(xn yo)发现与筛选(2)Scan and development of new drugs,对未来新药发现的展望 对一个学科作世纪展望是无法精确的 但做一些(yxi)模糊的展望是可能的，是有益的。以生命科学、医学和药学发展的大趋势为背景，从新药发现发展的内在逻辑和社会经济发展的需要出发来考察未来的发展。密切关注生命科学、医学和药学的当前动态，就有助于迎接新药发现的未来。,第十八页，共五十二页。,药学科学的现状 人类对药物的需要是永恒的，药学是不衰落的“朝阳学科”。随之人类文明日趋发达，人们对健康的要求越来越高，因而对药物的品种、质量、数量等的需求也越来越高。为此，药学科学日益重视(zhngsh)，投资增加。发达国家在此领域中的资金投入居其他各种民用行业之首。高投入带来了高产出、高效益。某些发达国家制药工业的总产值已跃居各行业的第五至第六位，仅次于军火、石油、汽车、化工等。,第十九页，共五十二页。,国际上按药学产业的实力大致分为四个层次 有系统创制新药的能力，主导国际医药市场，如 美、日、德、英、法、瑞士等 仿制能力强，有原料药生产(shngchn)规模，如俄、印、匈、西、巴、韩等 有制剂技术和原料药加工技术，如澳、奥、新等 制剂加工技术都很薄弱的国家,我国大体上属于第二(d r)层次范围，短期内难以改变,第二十页，共五十二页。,药理学的发展(fzhn)历史,药理学发展史,明 李时珍 经27年,1578完成 52卷，190万字 收药1892种插图(cht)1160幅 药方11000条 英日朝德俄法拉7种文字,第一部药物学著作(zhzu)收药365种,唐 659 第一部政府颁布药典 收药844种,西安交大医学院药理学系 曹永孝;029-82655140,第二十一页，共五十二页。,Process of Drug Development,第二十二页，共五十二页。,第二十三页，共五十二页。,药理学在新药研究(ynji)中作用第一阶段 第二阶段 第三阶段 第四阶段,In vitrostudies,Biologic products,Traditional medicinesNatural agents,Chemical synthesis,Animal pharmacology,EfficacySelectivityMechanismtoxiology,Clinical testing pharmacology,第二十四页，共五十二页。,化学药品申报(shnbo)资料项目表,新药研究(ynji)是药理学科的任务之一,第二十五页，共五十二页。,新药(xn yo)研究是药理学科的任务之一,过筛工作在速率、命中率、效率、精确率等各方面(fngmin)的提高都需要药理学工作者的智慧和辛劳药理模型的创立、先导化合物的发现，病理机制的探明和各种药物从实验室到临床的全套评价，都离不了药理学科现代新药研制应充分体现药物化学家与药理学家的完美结合,第二十六页，共五十二页。,新药研究的当前(dngqin)热点,过筛模式的更新先导化合物的发现药理模型的创立病理机制的探明天然药物(yow)的发掘合成设计效能的提高新制剂的开发,第二十七页，共五十二页。,过筛模式的探讨，从古代的经验尝试，到近代的定向盲目筛选、多指标综合筛选，再到现代组合化学和群集筛选；从整体筛选、离体筛选、酶学筛选、受体筛选到跨膜传导等靶标筛选；从大量人工筛选，到机器人大规模筛选，都反映药理学科在理论和实践(shjin)上的进展。药理学科与很多工作都有直接或间接的关系。,第二十八页，共五十二页。,我们应集中人力、财力，扬长避短，不必做那些没有创新价值的理论研究(ynji)不必做那些没有社会需要的应用研究不必做那些没有经济效益的开发研究也不必埋怨那些客观环境的不利因素而应该立足现实，把握时机，没钱找钱，没人找人，摆对位置，走向世界。相信勤劳智慧加艰苦奋斗，团结奋进，共创辉煌。,第二十九页，共五十二页。,一个世纪的辉煌药理学科 以德国Buchheim教授建立药理学讲座算起，已经一个半世纪了。19世纪末 Ehrlich 将 Langley 的受体概念发展为受体学说，提出了锁钥假说，导致药物有机合成的兴起。到现在(xinzi)，已确认了上百种受体。正在分离、提纯和结构鉴定。有些受体的一维、二维结构已确认，个别的三维结构也初见端倪。受体重组工作也在积极进行。受体作用的动力学研究已获得了系统的规律，并用于阐明药物的量效关系。受体的提纯和精制导致受体过筛的实现，使新药筛选工作可以高效、高速、高选择性地展开。,第三十页，共五十二页。,1921年O.Lovwi以简单的蛙心试验奠定了化学传递学说的基础。现在已有几十种递质、调质和神经激素被确定。大大推动了神经生物学的发展。今天，在神经解剖、神经生化、神经生理、神经病理，整个神经精神科的领域都关注着这些(zhxi)物质的体内转归。有力地推动了神经精神药理学的进展。并反映在近2030年来大量神经精神系统药物的研制成功。,第三十一页，共五十二页。,突触 递质 与神经(shnjng)传递,递质学说的发展 1921年Loewi用两个离体蛙心实验，刺激甲蛙心的迷交感神经，甲蛙心受抑制；将甲蛙心的灌注液注入乙蛙心，乙蛙心也抑制。说明甲蛙心迷走神经兴奋时，必释放(shfng)抑