2022年医学专题—抗原提呈细胞与抗原提呈.ppt

抗原(kngyun)提呈细胞与抗原(kngyun)提呈 Antigen Presenting Cells&Antigen Presentation,武汉大学基础(jch)医学院免疫系 熊 洁,第一页，共五十六页。,主要内容：1、掌握抗原提呈细胞的概念、种类。2、熟悉抗原的处理(chl)和提呈的过程及抗原提呈机制。3、了解与抗原提呈作用相关的免疫分子及其在抗原递呈中的作用。,第二页，共五十六页。,第一节抗原(kngyun)提呈细胞Antigen Presenting Cells,第三页，共五十六页。,在机体特异性免疫应答过程中，能摄取、加工及处理抗原，并将抗原信息提呈给T淋巴细胞的一类(y li)细胞称为抗原提呈细胞（Antigen presenting cell，APC）。,第四页，共五十六页。,专职性抗原提呈细胞：能表达MHC II类分子，具有(jyu)较强的抗原提呈作用的细胞。包括：B淋巴细胞、树突状细胞、单核-巨噬细胞等。非专职性或兼职性抗原提呈细胞:执行抗原提呈时，非组成性表达MHC II类分子，具有一定抗原提呈能力的细胞。包括：内皮细胞、成纤维细胞、上皮细胞等。,第五页，共五十六页。,第六页，共五十六页。,机体有核细胞均表达MHC I类分子，能将内源性蛋白加工处理成抗原肽，并以抗原肽-MHC I类分子复合物的形式，将抗原信息提呈给CD8+T细胞，成为CTL杀伤的靶细胞，近年来亦将其称为广义(gungy)的APC，即：所有表达MHC分子并能处理和提呈抗原的细胞。,第七页，共五十六页。,第八页，共五十六页。,第九页，共五十六页。,1973年，美国学者Steinman目前所知(su zh)抗原提呈功能最强的细胞，能够刺激初始（nave)T细胞增殖，因此DC是适应性免疫应答的始动者，具有独特的地位。,一、树突状细胞(xbo)（DENTRITIC CELLS,DC）,第十页，共五十六页。,表面标志尚未发现特异的表面标志。一般通过(tnggu)形态学、组合性细胞表面标志以及在混合淋巴细胞反应MLR中能刺激初始T细胞增殖等三方面加以综合判断。成熟DC的主要标志为CD1a、CD11c、CD83，高水平表达MHC-/类分子，辅助刺激分子CD80及CD86，黏附分子CD40、CD54以及整合素家族成员。,第十一页，共五十六页。,来源、分化(fnhu)、发育及迁移来源,第十二页，共五十六页。,按来源不同分髓系DC（DC1）和淋巴系DC（DC2）两类，主要不同点为：产生的细胞因子（CK）不同，DC1受CD40L刺激后，24h之内即可大量产生IL-12，而DC2不产生IL-12；诱导分化(fnhu)的细胞不同，DC1诱导Th1分化，而DC2诱导Th2分化。,第十三页，共五十六页。,分化、发育、成熟及迁移髓系DC分化发育过程已逐渐清楚(qng chu)，但对淋巴系的知之甚少。,前体阶段(jidun),胎肝、脐血、骨髓(su)、外周血,成熟阶段,迁移阶段,未成熟阶段,输入淋巴管、外周血、肝血液及淋巴组织,实体器官、非淋巴组织,次级淋巴组织,很强的内吞、加工、处理抗原的能力，但处理初始T细胞和MLR的能力较弱,主要标志为CD1a、CD11c、CD83，高表达MHC-/类分子，协同刺激分子,第十四页，共五十六页。,未成熟DC与成熟(chngsh)DC区别,第十五页，共五十六页。,分布与命名并指状DC：外周淋巴组织(zzh)和胸腺髓质中的T细胞区，高表达MHC-/类分子间质DC：多种非淋巴器官如心、肺、肾、肝和胃肠道等组织，属于未成熟的DC郎格汉斯细胞：表皮和胃肠上皮细胞部位的未成熟DC隐蔽DC：输入淋巴管和淋巴液中迁移形式的DC滤泡样DC：淋巴组织中的非胸腺依赖区胸腺DC外周血DC,第十六页，共五十六页。,生物学功能(gngnng)（1）抗原提呈 吞噬作用（phagocytosis）受体介导的内吞（receptor-mediated endocytosis）吞饮作用（pinocytosis）（2）参与淋巴细胞发育、分化和激活（3）参与免疫耐受的形成,第十七页，共五十六页。,二、单核-巨噬细胞,单核-巨噬细胞指的是血液中的单核细胞（monocyte,MC）和组织(zzh)中的巨噬细胞（macrophage,M），具有很强的吞噬能力。M是体内功能最为活跃的细胞之一。,网状内皮细胞系统(xtng)reticuloendothelial system,RES,单核吞噬细胞(tn sh x bo)系统mononuclear phagocyte system,MPS,第十八页，共五十六页。,单核细胞体积较大，蹄状核（左，普通光镜）胞浆颗粒明显(mngxin)（中透射电镜）腹腔巨噬细胞粘附于玻璃表面（右，扫描电镜）,第十九页，共五十六页。,来源及组织分布骨髓造血干细胞 多能干细胞 定向干细胞 单核母细胞 前单核细胞 单核细胞骨髓中的单核细胞成熟后进入(jnr)外周血，而后穿过血管内皮细胞间隙进入(jnr)组织，进一步发育分化为巨噬细胞。,第二十页，共五十六页。,第二十一页，共五十六页。,生物学特征单核-巨噬细胞具有迁移性，通过吞噬，吞饮和受体介导的方式将颗粒或液体摄入胞内，发挥杀伤作用或对抗原进行加工处理，形成抗原肽-MHC分子表达在细胞表面，提呈给T细胞识别，诱导特异性免疫应答。单核-巨噬细胞具有较强的黏附玻璃(b l)或塑料的特性，可以进行分离和纯化。,第二十二页，共五十六页。,（1）表面标志补体受体：CR1、CR2、CR3IgG Fc受体：FcR细胞因子受体：IL-1R，IL-2R，IFN-R模式识别(m sh sh bi)受体PRR：甘露糖受体，Toll样受体HLA抗原：MHC I/MHC类分子黏附分子：LFA-1，ICAM-1协同刺激分子：B7，CD40,第二十三页，共五十六页。,（2）产生(chnshng)多种酶及活性物质细胞因子：IL-6，12，TNF-，IFN-补体成分：C1-5，B因子凝血因子：凝血因子、和凝血酶原反应性氧中间产物：一氧化氮前列腺素白三烯血小板活化因子溶酶体酶溶菌酶,第二十四页，共五十六页。,主要生物学作用：吞噬和杀伤作用：具免疫(miny)防御，监视和自稳作用，通过ADCC、调理及直接等方式吞噬杀伤病原体、体内突变、衰老细胞。提呈Ag，启动特异性免疫应答。分泌细胞因子，参与免疫调节。其它：参与炎症，止血，组织修复等。,第二十五页，共五十六页。,三B淋巴细胞,B淋巴细胞可通过BCR摄取抗原，由于抗原与受体特异性结合，所以其摄取Ag的效率很高，在体液免疫应答中发挥重要作用。B淋巴细胞不仅能在体外将蛋白Ag有效的提呈给辅助性T细胞(xbo)，在体内也能发挥抗原提呈作用，尤其在低浓度Ag时，能浓集Ag并使之内化。B淋巴细胞通过抗原肽-MHC类分子复合体有效的将抗原提呈给CD4+TH细胞，受到刺激后才表达B7分子，协同抗原的提呈。,第二十六页，共五十六页。,四、兼职抗原(kngyun)提呈细胞,通常情况下不表达MHC-II分子，但在炎症或某些活性分子刺激后，则可表达MHC-II类分子，并能处理和提呈抗原的细胞被称为兼职APC。主要包括血管内皮细胞、各种上皮细胞和间质细胞、皮肤的成纤维细胞等。兼职APC可能参与炎症反应(fnyng)或某些自身免疫病。,第二十七页，共五十六页。,第二节抗原(kngyun)的处理和提呈Antigen Processing&Presentation,第二十八页，共五十六页。,抗原提呈指抗原提呈细胞将Ag加工(ji gng)处理、降解为多肽片段，并与MHC分子结合为多肽-MHC分子复合物，而转移至细胞表面，并与T细胞表面的TCR结合，从而将Ag信息提呈给T淋巴细胞的全过程。,第二十九页，共五十六页。,一、抗原(kngyun)的摄取,抗原(kngyun)分类：外源性抗原（exogenous antigen）:来源于APC外的抗原，如被吞噬细胞吞噬的细菌、细胞或某些自身成分等。内源性抗原（endogenous antigen）：APC内合成的抗原，如病毒感染细胞所合成的病毒蛋白及肿瘤细胞所合成的蛋白等。,第三十页，共五十六页。,摄取途径：（1）吞噬作用 大颗粒或微生物，如细菌、细胞碎片等。胞吞作用，也称为内化（2）胞饮作用 液态物质(wzh)或极微小颗粒（3）受体介导的内吞作用 高效性，选择性，饱和性 借助细胞表面受体，有效捕捉浓度较低的相应抗原 B淋巴细胞主要通过非特异性的胞饮作用及BCR介导,第三十一页，共五十六页。,胞吐,胞吞,第三十二页，共五十六页。,二、抗原(kngyun)的加工处理,第三十三页，共五十六页。,外源性抗原 内源性抗原 降解为肽段 与 MHCII 结合(jih)与 MHCI 结合 CD4+T细胞 CD8+T细胞,第三十四页，共五十六页。,LMP（蛋白酶体）:是MHC内蛋白酶体相关基因（LMP2,LMP7）编码(bin m)的产物，具有广泛的蛋白水解活性，主要负责将溶酶体外的蛋白降解为多肽。TAP（抗原加工相关转运蛋白）：位于内质网内的一种跨膜蛋白，由TAP1和TAP2两个亚单位组成的异二聚体。TAP依赖ATP对多肽进行主动转运，将内源性抗原肽转运至内质腔内。,内源性抗原加工处理(chl)提呈途径,第三十五页，共五十六页。,内源性抗原加工处理提呈途径 胞浆内合成的蛋白抗原 被LMP（蛋白酶体）降解成812个aa的肽段 TAP（抗原加工相关转运蛋白）将其转运到粗面内质网 结合MHC类分子形成(xngchng)复合体 经高尔基体转运至细胞表面 提呈给CD8+Tc细胞,第三十六页，共五十六页。,TAP（抗原加工相关转运(zhun yn)蛋白）,TAP分子转运抗原肽效率高，2000个/分，选择性转运长度(chngd)为8-13aa、C端为碱性或疏水氨基酸残基的肽段。也能转运较长和较短的多肽，亲和力低。,第三十七页，共五十六页。,第三十八页，共五十六页。,第三十九页，共五十六页。,第四十页，共五十六页。,对内源性抗原(kngyun)进行加工和提呈过程的总结,病毒等微生物侵入靶细胞后，将其本身的遗传物质注入(zh r)宿主细胞核内，借助宿主的转录和翻译元件，合成的具有异物性的蛋白质抗原,内源性抗原(kngyun)被LMP降解成抗原肽,通过TAP将胞浆内生成的抗原肽转运到内质网中，经加工修饰成为能与MHC-I类分子结合的抗原肽,抗原肽与内质网合成的MHC-I类分子结合形成复合物,上述复合物通过高尔基体后，以分泌小泡的形式被运送到细胞表面，供CD8+的T细胞识别,第四十一页，共五十六页。,第四十二页，共五十六页。,MHC II类分子的合成(hchng)和组装组成MHC II类分子的链和链均在粗面内质网中合成，在分子伴侣的协助下，形成异二聚体MHC II类分子。恒定链Ii：促进MHC II类分子二聚体的形成。引导MHC II类分子二聚体在细胞内的转运阻止MHC II类分子在内质网内与某些内源性肽结合。,外源性抗原加工处理(chl)提呈途径,第四十三页，共五十六页。,MIIC（MHC II类区室）：富含MHC II类分子以及与处理抗原有关的酶类的胞浆囊泡。CLIP（II类分子相关的恒定链多肽）：在MIIC内Ii被降解，但MHC II类分子的抗原肽结合沟槽(u co)内留有一小片段。HLA-DM分子辅助下，CLIP与抗原肽结合沟槽解离，MHC II类分子才能与抗原多肽结合，形成稳定的抗原肽-MHC II类分子复合物，转运至细胞膜。,第四十四页，共五十六页。,外源性抗原加工处理提呈途径 外源性蛋白抗原被质膜包裹、内陷，形成内体 内体/溶酶体中，抗原被降解成1030个aa的肽段 内质网中形成MHC/Ii九聚体 MIIC中Ii降解，HLA-DM辅助 与MHC II分子形成复合物，转运至细胞(xbo)表面 递呈给CD4+T细胞,第四十五页，共五十六页。,第四十六页，共五十六页。,第四十七页，共五十六页。,第四十八页，共五十六页。,内源性和外源性抗原加工途径(tjng)特点比较,提呈抗原肽的MHC分子 I类分子