2022年医学专题—妊娠哺乳期用药.ppt

特殊人群用药(yn yo),第一页，共七十九页。,妊娠(rnshn)和哺乳期妇女用药小儿用药老年人用药,第二页，共七十九页。,第一节妊娠(rnshn)和哺乳期妇女用药,第三页，共七十九页。,妊娠(rnshn)和哺乳期妇女用药,历史(lsh)回顾：,1949年己烯雌酚，预防妊娠毒血症，早产、过期妊娠、死产及不明原因的新生儿死亡。60年代发现当时服己烯雌酚的孕妇所生的女儿在青春期发生阴道腺病，甚至转变为阴道透明细胞癌。这一事件在60年代引起一场(y chn)狂澜，即所谓DES（己烯雌酚）事件。,第四页，共七十九页。,50年代链霉素导致新生儿听神经损害抗甲状腺药物(yow)导致新生儿甲状腺肿大,第五页，共七十九页。,60年代 反应停事件（Thaladomide，沙利度胺）60年代，西德研制，治疗妊娠反应。效果很好，在全世界17个国家使用。但不久有15000名有海豹(hi bo)畸形（Phecomelia）的新生儿或肢体畸形儿出生。,第六页，共七十九页。,60年代 反应停事件 反应停在妊娠期控制精神紧张，防止孕妇恶心，且有安眠作用，但由于该药在正式投产前未经过严格的药理试验(shyn)。“20世纪最大的药物灾难”,第七页，共七十九页。,反应停引起(ynq)的海豹肢,第八页，共七十九页。,60年代(nindi)前人们普遍认为，胎盘有屏障作用可以保护胎儿不受药物的不良影响。反应停的灾难急剧地改变了这一观点，唤醒大家重视孕期用药问题。,反应停引起(ynq)的海豹肢,第九页，共七十九页。,从以上示例，孕期及哺乳期妇女(fn)用药可能影响胎儿及婴幼儿，药物可通过胎盘或乳汁使胎儿及婴幼儿成为无意之中的用药者。妊娠和哺乳期合理用药保证母婴安全,母体的药动、药效学特点胎盘屏障(pngzhng)胎儿体内的药动、药效学特点,第十页，共七十九页。,妊娠期临床合理(hl)用药,第十一页，共七十九页。,妊娠期影响药动学的母体(mt)生理性改变,生理性指标 改变程度心输出量增加3050心率增加20%子宫(zgng)血流量 增加95%肾血流量增加6080肝血流量增加75%血浆容量增加50%血浆蛋白浓度下降30%胃肠张力/运动下降30%肾小球滤过率增加50%,第十二页，共七十九页。,一、妊娠期药动学特点(tdin),第十三页，共七十九页。,一、妊娠期药动学特点(tdin),第十四页，共七十九页。,（一）药物在妊娠(rnshn)母体内药动学,1、吸收 胃酸分泌减少弱酸性药物胃排空时间延长(ynchng)，胃肠道平滑肌张力减退，蠕动减慢减弱口服药物吸收延缓，tmax延长，Cmax下降早孕频吐的孕妇口服吸收更受影响 呼吸道吸入给药经肺泡摄取的药量增加,第十五页，共七十九页。,2、分布：药物分布容积增加妊娠期血容量约增加35-50%，血浆增加多于红细胞增加，血液稀释(xsh)，如无其他药代动力学变化，血药浓度，故需要药量 游离型药物比例增加血浆白蛋白相对，蛋白结合位点，且很多蛋白结合部位被内分泌激素占据，故游离药物浓度。,（一）药物在妊娠(rnshn)母体内药动学,第十六页，共七十九页。,体外试验游离(yul)型增加的常用药,地西泮，苯妥英钠，苯巴比妥，利多卡因，哌替啶，地塞米松(d si m sn)，普萘洛尔，水杨酸，磺胺异嗯唑等,（一）药物(yow)在妊娠母体内药动学,第十七页，共七十九页。,3、代谢(dixi)（生物转化）：肝药酶活性变化，活性，则药量须加大 如：苯妥英钠，苯巴比妥，卡马西平等,（一）药物在妊娠(rnshn)母体内药动学,第十八页，共七十九页。,4、排泄经肾排除的药物消除加快心搏出量和肾血流量增加，肾小球滤过(l u)率增加约50%。如：注射用硫酸镁、地高辛、碳酸锂等妊娠高血压症：肾功能受影响，药物排泄减慢减少，反使药物容易在体内蓄积,（一）药物(yow)在妊娠母体内药动学,第十九页，共七十九页。,（二）药物(yow)在胎盘的转运,在妊娠的整个过程中，母体-胎盘(tipn)-胎儿 形成一个生物学和药代动力学的单位。胎盘是将母体血和胎儿血隔开的屏障 由叶状绒毛膜和底蜕膜构成,第二十页，共七十九页。,胎盘转运(zhun yn)药物的方式,1被动扩散 脂溶性、解离度、分子量、血浆蛋白结合率2主动转运 需消耗能量，氨基酸、水溶性维生素及钙、铁等在胎儿血中浓度均高于母血 3胞饮作用 蛋白质类、病毒及抗体(kngt)等经此种方式转运,（二）药物(yow)在胎盘的转运,第二十一页，共七十九页。,胎盘(tipn)转运药物,胎盘的有效膜面积、厚度、血流量影响药物转运早期：胎盘较厚，药物难以扩散晚期(wnq)：胎盘变薄疾病影响胎盘转运，如合并先找子痫，糖尿病等全身性疾患的孕妇，胎盘可能发生病理组织变化，胎盘屏障受到破坏,（二）药物(yow)在胎盘的转运,第二十二页，共七十九页。,药物在胎盘(tipn)中的分布随着妊娠时间的增加，脐血流量增加，导致药物在胎盘内分布量增加 代谢 胎盘可代谢某些药物，使药物活性降低,（二）药物(yow)在胎盘的转运,第二十三页，共七十九页。,（三）药物在胎儿体内(t ni)过程,1、吸收：胎盘屏障（大多数）（游离型药物(yow)）羊水肠道循环（胎儿吞饮羊水，使羊水中药物经胎儿胃肠道吸收，由尿排出）游离药物为主 大部分经胎盘-脐静脉血转运的药物，在未进入胎儿全身循环前须经过肝脏，因此胎儿体内也存在首过消除,第二十四页，共七十九页。,2、分布(fnb)肝内药物分布较其它器官多（60-80%血流进入肝脏）血脑屏障较差（药物易进入中枢神经系统）血浆蛋白含量较低（进入组织的游离型药物增多）脂肪少（影响脂溶性药物分布）,（三）药物在胎儿(ti r)体内过程,第二十五页，共七十九页。,2、分布脐静脉血还可经门脉或静脉导管(dogun)进入下腔静脉，而到达右心房，减少了药物在肝内的代谢，增高了药物直接到达心脏和中枢神经系统的浓度，这一点在母体快速静脉给药的时候应予以足够重视。,（三）药物在胎儿体内(t ni)过程,第二十六页，共七十九页。,3、代谢（生物转化）肝脏活性为成人的30%-60%代谢酶种类少，活性低 肝脏的生物转化功能低，葡萄糖醛酸转移酶缺乏，对某些(mu xi)药物解毒能力差如：水杨酸盐、氯霉素,（三）药物在胎儿体内(t ni)过程,第二十七页，共七十九页。,4、排泄肾小球滤过率低，肾脏排泄功能差，易引起药物(yow)在胎儿体内蓄积（如：四环素），胎儿体内药物(yow)最终排除需依靠母体（主要消除方式返运回母体，由母体消除）,（三）药物在胎儿(ti r)体内过程,第二十八页，共七十九页。,4、排泄药物代谢物（极性大，脂溶性低）不易通过胎盘屏障，进入母血的速度降低，在胎儿体内(t ni)蓄积：如：地西泮的代谢物甲基地西泮（胎儿肝脏蓄积），沙利度胺,（三）药物在胎儿(ti r)体内过程,第二十九页，共七十九页。,二、妊娠期临床(ln chun)用药,（一）不同(b tn)孕期的用药特点,（二）妊娠期用药的临床(ln chun)评价,第三十页，共七十九页。,根据畸胎的形成(xngchng)，胎儿发育阶段可分为三个时期：1细胞增殖早期 大约为受精后至18天左右，全或无。因此在受精后半个月以内，几乎见不到药物的致畸作用。,（一）不同孕期(ynq)的用药特点,第三十一页，共七十九页。,2器官发生期 为药物致畸的敏感期，受精后3周至3个月（高敏感期为妊娠21一35天）胎儿心脏、神经系统、呼吸系统、四肢、性腺(xngxin)及外阴相继发育。如此期胚胎接触毒物，最易发生先天畸形。药物对胎儿的致略作用可表现为形态，也可表现为功能敏感期药物的致畸作用与器官形成的顺序有关,（一）不同(b tn)孕期的用药特点,第三十二页，共七十九页。,3胎儿形成期 妊娠3个月至足月，为胎儿发育的最后阶段，器官形成过程已大体完成此期除中枢神经(zhngshshnjng)系统或生殖系统可因有害药物致畸外，其他器官一般不致畸但根据致畸因素的作用强度及持续时间也可影响胎儿的生理功能和发育成长。,（一）不同孕期的用药(yn yo)特点,第三十三页，共七十九页。,（二）妊娠期用药(yn yo)的临床评价,1、药物对胎儿的危害(wihi)FDA就药物对妊娠妇女的治疗获益和胎儿的潜在危险进行评估，将药物分为：A、B、C、D、X 五类,第三十四页，共七十九页。,A类：已证实此类药物对胎儿无不良影响B类：动物及人体，未证实对胎儿有危害C类：对动物及人体无充分研究，或对动物胎儿有不良影响。但对人体尚无报道 D类：可能对胎儿有危害，但治疗(zhlio)孕妇疾病的必要性超过其危害 X类：证实对胎儿有危害，妊娠期禁用的药物,（二）妊娠期用药的临床(ln chun)评价,第三十五页，共七十九页。,表1 妊娠头3个月用药(yn yo)参考,第三十六页，共七十九页。,2.妊娠期用药原则：单药有效则不联合用药有疗效肯定的老药不用尚难确定(qudng)对胎儿不良影响的新药小剂量有效则避免大剂量早孕期间避免使用C、D类药物如病情急需用对胎儿有危害大的药物，先终止妊娠再用药,（二）妊娠期用药(yn yo)的临床评价,第三十七页，共七十九页。,3.药物对胎儿的不良影响 1）畸形 妊娠早期沙立度胺（反应(fnyng)停）肢体、耳、内脏畸形 雌激素、孕激素和雄激素性发育异常 叶酸拮抗剂如氨基蝶呤，可致颅骨和面部畸形、腭裂 烷化剂（氮芥类）泌尿生殖系异常，指趾畸形 抗癫痫药（苯妥英钠、三甲双酮等）、抗凝药（华法林）、酒精等均能引起畸形,（二）妊娠期用药的临床(ln chun)评价,第三十八页，共七十九页。,2）中枢抑制和神经系统损害 妊娠期镇静、安定、麻醉、止痛、抗组织胺类药物，可抑制胎儿神经的活动(hu dng)，并改变脑的发育 产程中麻醉剂（如乙醚、氯仿等）、镇痛药（如吗啡、哌替啶）、安定药（如地西泮），可引起胎儿神经中枢抑制及神经系统损害，娩出的新生儿呈现不吃、不哭、体温低、呼吸抑制、循环衰竭,第三十九页，共七十九页。,3）溶血 抗疟药、磺胺类、硝基呋喃类、解热镇痛药如氨基比林、大剂量脂溶性维生素K等，可引起溶血。4）出血 妊娠(rnshn)后期孕妇使用双香豆素类抗凝药，大剂量苯巴比妥或长期服用阿司匹林治疗，可导致胎儿严重出血，甚至死胎。,第四十页，共七十九页。,5）其他不良影响 氨基糖苷类抗生素胎儿(ti r)永久性耳聋、肾脏损害 四环素妊娠5个月后用婴儿牙齿黄染，骨生长障碍 噻嗪类利尿药死胎，胎儿电解质紊乱，血小板减少症 氯喹视神经损害，智力障碍、惊厥 氯丙嗪长期应用视网膜病变,第四十一页，共七十九页。,5）其他(qt)不良影响 过量维生素D新生儿血钙过高，智障缺乏维生素A白内障氯霉素灰婴综合症,第四十二页，共七十九页。,三、妊娠期常用(chn yn)药物,1、抗感染药物（1）抗生素妊娠期间(qjin)可安全使用的青霉素、第三、四代头孢菌素也广泛用于妊娠期，在妊娠期间血药浓度低，应增加剂量；子宫内感染时，应高剂量静脉给药红霉素，治疗支原体感染，因较难通过胎盘屏障，对胎儿影响不大克林霉素，常用于治疗羊水内厌氧菌感染,第四十三页，共七十九页。,三、妊娠期常用(chn yn)药物,1、抗感染药物1）抗生素慎用氨基糖苷类抗生素：庆大霉素（C）、链霉素、卡那霉素（D）损害听神经 氯霉素（D）灰婴综合症（代谢差）四环素（D）在妊娠4-5个月（胎儿骨和牙齿(ych)发育阶段）给四环素，可使骨和牙齿(ych)黄染，骨骼发育不全,第四十四页，共七十九页。,三、妊娠期常用(chn yn)药物,1、抗感染药物1）抗生素慎用喹诺酮类（C）动物实验影响关节发育磺胺(hun n)类与甲氧苄啶叶酸代谢抑制剂。复方磺胺(hun n)甲噁唑在妊娠早期应用，出生缺陷发生率明显升高,第四十五页，共七十九页。,三、妊娠期常用(chn yn)药物,1、抗感染药物（2）抗病毒药病毒唑（利巴韦林），待研究阿昔洛韦（B）、齐多夫定（C），治疗(zhlio)孕妇获得性免疫系统缺陷症（AIDS）效果明显,第四十六页，共七十九页。,三、妊娠期常用(chn yn)