2022年医学专题—内毒素释放与抗生素.ppt

抗生素与内毒素释放(shfng),第一页，共三十六页。,主要内容：内毒素的结构、生物学特点及其致病机制抗生素诱导内毒素释放的作用(zuyng)内毒素血症及其与内毒素有关疾病的诊断和治疗,第二页，共三十六页。,内毒素的结构(jigu)及其生物学活性的特点,第三页，共三十六页。,内毒素是革兰氏阴性菌细胞(xbo)外膜上的类脂多糖成分（lipopolysacchaide,LPS)，是革兰氏阴性菌的主要抗原性及致病成分。,第四页，共三十六页。,细胞(xbo)转导通路的活化,炎症因子(ynz)的泛滥,LPS导致炎症介质(jizh)泛滥的机制,TOLL信号通路,LBP:内毒素结合蛋白TLR4:Toll样受体4GPI:磷酸肌醇锚定蛋白MyD88:胞浆内接头蛋白MAPK：丝裂原激活蛋白激酶 SREAP-1CRENFB:介导多种细胞外信号对基因转录的调节因子,第五页，共三十六页。,内毒素（LPS）在严重感染(gnrn)中的作用,第六页，共三十六页。,全身(qun shn)炎性反应综合症（SIRS）,LPS释放(shfng),脓毒血症（SEPSIS）,多器官(qgun)功能障碍综合症（MODS）,革兰氏阴性菌感染,抗生素,第七页，共三十六页。,2.抗生素诱导(yudo)内毒素释放的作用内毒素的释放与抗生素的作用位点密切相关内毒素的释放与抗生素的种类与浓度内毒素的释放与细菌的种类内毒素的释放与抗生素的给药方式,第八页，共三十六页。,内毒素的释放(shfng)与抗生素的作用位点 密切相关,第九页，共三十六页。,抗生素诱导(yudo)的内毒素的释放,第十页，共三十六页。,青霉素对大肠杆菌(d chn n jn)的作用,内酰胺类抗生素,青霉素结合(jih)蛋白（PBPs）,细胞壁肽聚糖合成(hchng)障碍,第十一页，共三十六页。,大肠杆菌的形态(xngti)与PBPs的关系,第十二页，共三十六页。,抗生素对PBPs的选择性亲和力-内毒素/细胞因子的释放(shfng),第十三页，共三十六页。,选择性PBPs 亲和力,1A 1B 2 3 4 5 6,Imipenem,Meropenem,大肠杆菌(d chn n jn)活性 铜绿假单胞菌活性,亚胺培南 vs 美罗培南,第十四页，共三十六页。,亚胺培南：内毒素释放(shfng)量低,亚胺培南诱导内毒素释放的能力(nngl)比美罗培南低34倍,内毒素(EU/ml),IPM=亚胺培南;MERO=美罗培南;CEF=头孢他啶Norimatsu M et al.J Infect Dis 1998;177:1302-1307.,第十五页，共三十六页。,病情越重内毒素及有关(yugun)细胞因子水平越高,第十六页，共三十六页。,APACHE评分(png fn)反应病情危重程度,第十七页，共三十六页。,内毒素的释放(shfng)与抗生素的种类与浓度,第十八页，共三十六页。,抗生素诱导(yudo)的内毒素的释放,第十九页，共三十六页。,内毒素的释放潜能和速率不同与抗生素的作用方式是否保持(boch)细胞壁的完整有关。,内毒素的释放(shfng)量：头孢曲松头孢他啶/环丙沙星亚胺培南阿米卡星内毒素的释放速率：亚胺培南头孢他啶/环丙沙星阿米卡星头孢曲松,吴朝晖等。中国(zhn u)抗生素杂志，1999；24(3)：192,第二十页，共三十六页。,FIG.1.Numbers of viable bacteria(A and B)and amount of 3H-labelled LPS(C and D)released from S.typhi Ty 21A incubated for 2h(A and C)and 6h(B and D)with ceftazidime(,)or imipenem(,)at different concentrations,Petra van Langevelde,et al.Antimicrobial Agents and Chemotherapy,April 1998,p.739-743,Vol.42,No.4,亚胺培南和头孢他啶诱导伤寒沙门(shmn)氏杆菌内毒素的释放,2小时(xiosh)6小时,第二十一页，共三十六页。,M Trautmann,J.Antimicrob.Chemother.,Feb 1998;41:163-169.,抗生素对大肠埃希杆菌内毒素诱导释放作用(zuyng)：亚胺培南与其他抗生素的对比研究,2xMIC 头孢他啶亚胺培南美罗培南环丙沙星妥布霉素50 xMIC 头孢他啶环丙沙星 美罗培南亚胺培南妥布霉素,第二十二页，共三十六页。,M Trautmann,J.Antimicrob.Chemother.,Feb 1998;41:163-169.,抗生素对大肠埃希杆菌(gnjn)形态的改变（50MIC）,对照组,亚胺培南,头孢他啶,环丙沙星,第二十三页，共三十六页。,联合使用(shyng)抗生素能减少LPS的产生和释放。,在大肠埃希氏菌的培养液中加入头孢呋辛,头孢呋辛在杀菌、溶菌的同时引起培养(piyng)上清液中内毒素浓度增加118倍,而妥布霉素与头孢呋辛联用仅引起内毒素少量、缓慢释放,最终浓度只升高15 倍。亚胺培南与妥布霉素联用时伴有内毒素早期快速、小量释放,培养1h 上清液中内毒素含量增加1.8 倍。,氨苄西林、头孢噻肟分别与阿米卡星联用后,对临床分离的流感嗜血菌(血清型B)抗菌能力均增强(zngqing),在细菌破坏溶解的同时不伴有内毒素释放量的增加。,第二十四页，共三十六页。,内毒素的释放与细菌(xjn)的种类,第二十五页，共三十六页。,对大肠杆菌和肺炎杆菌，头孢他定与氨曲南、氯霉素诱导内毒素释放的能力大大超过亚胺培南；而对绿脓杆菌，头孢他定与亚胺培南诱导内毒素释放的能力则几乎相等。同种抗生素治疗不同种细菌感染的体内(t ni)研究显示：尽管使用的抗生素相同，但不同细菌释放内毒素的能力是完全不同的。,第二十六页，共三十六页。,内毒素的释放(shfng)与抗生素的给药方式,采用(ciyng)每05h换一次培养液的方法，研究抗生素诱导细菌释放内毒素的能力时发现，间断给药组比持续给药组内毒素浓度高出50。,第二十七页，共三十六页。,3.内毒素血症诊断(zhndun)和处理,第二十八页，共三十六页。,诊 断,1991年美国胸科医师学院与危重病学会联席会议“全身性炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）”SIRS可由多种刺激因素引起，除感染因素外，尚可由许多非感染性病理因素引起。SIRS可出现下列2项（但不限于）以上临床表现。（1）体温：38或90/min。（3）呼吸增快：20/min或过度换气PaCO212109/L或0.10。,第二十九页，共三十六页。,SIRS与几个感染相关性概念(ginin)的鉴别,全身性感染（sepsis）：指全身性炎症反应是由感染引起。其诊断条件与诊断SIRS相同。换句话说，感染引起的SIRS与sepsis同义。全身感染性休克（septic shock）：全身感染伴低血压，补充血容量(rngling)后低血压依然存在，伴有灌流异常，病人应用正性收缩剂或升压药后可无低血压表现。,第三十页，共三十六页。,内毒素血症的防治(fngzh),1.抗内毒素治疗(zhlio),第三十一页，共三十六页。,2.抗炎症因子的治疗 TNF-a、IL-1的抗体及其受体的拮抗剂等。3.血浆净化技术的应用 白蛋白与脂多糖(du tn)和高亲和性，拮抗和吸附内毒素与血浆净化技术相结合。,第三十二页，共三十六页。,4.抗生素的正确合理(hl)使用,第三十三页，共三十六页。,选择(xunz)建议,在选择抗生素时，应考虑(kol)抗生素的作用模式和诱导脓毒症休克的潜在可能性。在数种抗生素可能具有相同抗菌活性的情况下，应选择较少内毒素释放的药物。2.如果已选择诱导细丝样细菌形成的内酰胺类抗生素，对剂量的选择应慎重。3.病人本身状况对药物的选择非常重要。除考虑抗菌药物对病人的影响外,还应考虑病人的免疫功能及对内毒素的代谢能力。4.适时足量的使用亚胺培南是治疗革兰阴性杆菌感染的有力措施。,第三十四页，共三十六页。,THANKS！,第三十五页，共三十六页。,内容(nirng)总结,抗生素与内毒素释放。内毒素血症及其与内毒素有关疾病的诊断和治疗。亚胺培南头孢他啶/环丙沙星阿米卡星头孢曲松。抗生素对大肠埃希杆菌内毒素诱导释放作用：亚胺培南与其他抗生素的对比研究。全身性感染（sepsis）：指全身性炎症反应是由感染引起。其诊断条件与诊断SIRS相同。阻止LPS的结合，置换出LPS。在数种抗生素可能(knng)具有相同抗菌活性的情况下，应选择较少内毒素释放的药物。THANKS,第三十六页，共三十六页。,