2022年医学专题—仿制药分析方法与稳定性研究.ppt

仿制药分析方法的验证(ynzhng)和药品稳定性的研究,谭海松 PhDNov 27,2011,第一页，共七十六页。,主要(zhyo)内容,仿制(fngzh)药的GMP要求仿制药分析方法的验证仿制药稳定性的研究,第二页，共七十六页。,FDA官员(gunyun)来制药公司检查时的留言,我们并不期望在检查过程中所有事情都是完美无缺的,但是我们的确希望所检查到的东西(dngx)全在你们的有效控制之中.,第三页，共七十六页。,药检局对仿制(fngzh)药的要求,仿制药品系指仿制国家已批准正式生产并收载于国家药品标准的品种.仿制药与被仿制药应具有相同(xin tn)的剂型,剂量,质量,用途,用法,效果和安全度.,第四页，共七十六页。,仿制(fngzh)药的质量控制,药品(yopn)测试,分析方法,分析方法验证(ynzhng),科学性(理论正确),药品质量,可靠性(避免人为和仪器误差),准确性(正确反映真实值),第五页，共七十六页。,分析方法验证(ynzhng)的前提:GMP标准,标准(biozhn)物和试剂,仪器(yq),操作人员,分析方法验证,标准作业程序(SOP),实验室,第六页，共七十六页。,标准(biozhn)物和试剂的SOP要求,包装上注明(zh mn)生产厂家,批号和有效期如生产厂家没有提供有效期,SOP要规定有效期实验记录要有所用到的标准物和试剂的生产厂家,批号和有效期,第七页，共七十六页。,分析(fnx)仪器的SOP要求,所有分析仪器都要有使用记录(jl)分析仪器在使用前要用标准物校准分析仪器每半年进行一次仪器校准,第八页，共七十六页。,HPLC在使用前用标准物校准(jio zhn)举例,溶剂空白定量限或分离效率(xio l)检查标准物溶液-1(注射3次)标准物溶液-2(注射3次)样品溶液(每隔10个样品注射标准物溶液-1,2).标准物溶液-1 标准物溶液-2定量限或分离效率检查溶剂空白,第九页，共七十六页。,实验室的SOP要求(yoqi),所有仪器都要有校准日期或相应的注释所有样品(yngpn)和溶液都要有批号,有效期和来源实验室中的工作人员要有必要的安全防护实验室要保持整洁,第十页，共七十六页。,工作人员的SOP要求(yoqi),每个工作人员都要有相关SOP的培训(pixn)记录工作人员每年至少参加一次GMP培训,第十一页，共七十六页。,主要(zhyo)内容,仿制药的GMP要求仿制药分析方法的验证(ynzhng)仿制药稳定性的研究,第十二页，共七十六页。,仿制(fngzh)药的研发过程,找到原料药,稳定性的研究(ynji),专利(zhunl)保护将失效或专利挑战,生物等效性临床试验,简化新药(ANDA)申请,分析方法的研究和验证,配方和生产工艺的研究,第十三页，共七十六页。,成品药片分析样品(yngpn)的制备实例,把10片药品放于500毫升容量瓶中,加入400毫升溶剂,以200rpm摇30分钟,然后加入溶剂到刻度.摇匀后,以8,000rpm高速(o s)离心10分钟,取上清液用高压液相色谱(HPLC)进行分析.分析方法的验证API全部溶于溶剂HPLC正确分析出样品溶液的浓度分析结果的可靠性,第十四页，共七十六页。,分析方法验证(ynzhng)的内容,API全部溶于溶剂准确度,精密度正确分析出样品溶液(rngy)的浓度专属性,线性,范围,检测限,定量限分析结果可靠性 耐用性,精密度,第十五页，共七十六页。,分析方法验证(ynzhng)内容,专属性线性准确度精密度范围(fnwi)检测限,定量限耐用性样品溶液稳定性,第十六页，共七十六页。,分析方法验证(ynzhng)-专属性,专属性的定义在其它成分可能存在下,分析方法能够正确(zhngqu)检测出被分析物的特性.专属性的测定举例:高压液相色谱,第十七页，共七十六页。,高压(goy)液相色谱的系统适用性,色谱峰的容量因子:1=1.5色谱峰的拖尾系数(xsh):T=99.9%(LC/MS,DAD,UV),第十八页，共七十六页。,高压(goy)液相色谱的系统适用性,色谱(s p)峰的容量因子:k=t/tM-1色谱峰分辨率:R=2(t2-t1)/(W1+W2),第十九页，共七十六页。,高压液相色谱(s p)的系统适用性,色谱(s p)峰的拖尾系数:T=W0.05/(2f),第二十页，共七十六页。,高压(goy)液相色谱的系统适用性,色谱(s p)峰分辨率:2.0色谱峰的拖尾系数:1.0,第二十一页，共七十六页。,分析方法验证(ynzhng)-线性,线性的定义在测定范围内,检测结果与被分析物浓度呈线性关系的程度(chngd).线性的测定在被分析物浓度20%-150%内,至少测5个浓度.例如20%,80%,100%,120%,150%最小二乘法线性回归,R=0.999,第二十二页，共七十六页。,线性举例(j l)-HPLC,第二十三页，共七十六页。,线性举例(j l)-HPLC,第二十四页，共七十六页。,分析方法验证(ynzhng)-准确度,准确度的定义测定结果与真实值之间的接近(jijn)程度.向制剂中加入已知量的被测物进行回收率测定来验证.准确度的测定在3个浓度(80%,100%,120%)中,每个浓度制备3个样品.每个浓度3个样品的平均回收率必须在98-102%.,第二十五页，共七十六页。,分析方法验证(ynzhng)-精密度,精密度的定义同一样品多次取样测试结果的接近程度 精密度的测定:%RSD=2%(6个样品)重复性:同一分析人所得结果的精密度中间(zhngjin)精密度:同一实验室,不同的日期,设备和人员所得结果的精密度重现性:不同实验室,不同人员所得结果的精密度,第二十六页，共七十六页。,分析方法验证(ynzhng)-范围,范围的定义分析药品达到一定准确(zhnqu)度,精密度和线性的区间.范围的要求含量测定:80-120%含量均匀度测定:70-130%溶出度:50-150%杂质测定:规定限度20%,第二十七页，共七十六页。,分析方法验证(ynzhng)-检测限和定量限,检测限:试样中被分析(fnx)物能被检测到的最低量,一般定义为信噪比大于3:1定量限:试样中被分析物能被定量测定的最低量,一般定义为信噪比大于10:1,第二十八页，共七十六页。,检测(jin c)限和定量限信噪比的测量,第二十九页，共七十六页。,分析方法验证(ynzhng)-耐用性,耐用性的定义测定条件发生小的变动(bindng)时,测定结果不受影响的承受程度 耐用性测定的举例:高压液相色谱流动相:组成,pH值,流速的变动色谱柱:厂家,批号,柱温的变动,第三十页，共七十六页。,分析方法验证-样品(yngpn)溶液稳定性,样品溶液稳定性的定义样品溶液在一定储藏条件下可被重复使用的时间样品溶液稳定性的测定样品溶液稳定性测定结果(ji gu)是初始结果(ji gu)%.,第三十一页，共七十六页。,仿制(fngzh)药分析方法的来源,中国药典美国药典（USP）欧洲药典（EP）日本(r bn)药典（JP）原料药厂家文献,第三十二页，共七十六页。,分析方法验证(ynzhng)的参考文献,ICH Q2-Validation of Analytical Procedures美国(mi u)药典（USP）,第三十三页，共七十六页。,主要(zhyo)内容,仿制(fngzh)药的GMP要求仿制药分析方法的验证仿制药稳定性的研究,第三十四页，共七十六页。,稳定性测试(csh)目的,考察原料药或制剂的性质在温度,湿度,光线等条件的影响下随时间变化的规律(gul).为药品的生产、包装、贮存、运输条件和有效期的确定提供科学依据,以保证临床用药安全有效.,第三十五页，共七十六页。,稳定性测试(csh)的趋势,包括更多的贮藏(zhcng)条件以使临床实验可在不同国家进行提早开始稳定性研究来附和不同国家药检局的要求,第三十六页，共七十六页。,稳定性测试(csh)需要控制的条件,测试内容和标准贮存条件(tiojin)测试频率测试完成时间,第三十七页，共七十六页。,原料药的测试内容(nirng)和标准,外观(wigun)变化:颜色物理性质变化:晶型,熔点,热失重,水含量 主要成分含量:97-103%杂质含量：0.15%,第三十八页，共七十六页。,仿制(fngzh)药对原料药的要求,与被仿制药品的原料药具有相同的物理化学性质:如盐,晶型和异构体(对映体)原料药的杂质限度原料药杂质的含量应低于质控限度杂质的种类和含量与被仿制药相同如杂质的含量明显高于质控限度且与被仿制药不同,应做必要的安全性研究原料药中基因毒性杂质要被有效(yuxio)控制,第三十九页，共七十六页。,原料药的杂质(zzh)限度,第四十页，共七十六页。,原料药中基因毒性杂质(zzh)的控制,基因毒性杂质(zzh)举例alkylating electrophilic center,unstable epoxide,aromatic amines,aromatic nitro,azo-structure,N-nitroso-group基因毒性杂质的控制限 1.5 ug/day,第四十一页，共七十六页。,药物制剂的测试内容(nirng)和标准,外观变化:颜色主要成分含量：变化小于5%降解产物(chnw):70%at 45 min物理性质:水含量,颗粒度,第四十二页，共七十六页。,制剂的杂质(zzh)限度,第四十三页，共七十六页。,溶出度测定模拟(mn)人体的消化过程,第四十四页，共七十六页。,溶出度测定(cdng)的重要性,控制药物制剂质量的一个重要指标 决定药物制剂稳定性的一个重要依据用来(yn li)评价药物制剂质量是否受原料药,配方,生产工艺和生产地变化的影响,第四十五页，共七十六页。,USP 1:转篮法,溶出度测试过程中,药品滞留在转篮里可以调节缓冲液的值而不影响篮里的药品适用(shyng)于片剂,胶囊等,第四十六页，共七十六页。,USP 2:桨法,溶出度测试过程(guchng)中,药品留在容器底部的中间适用于片剂,胶囊和悬浮液等,第四十七页，共七十六页。,USP II 溶出度测定(cdng)仪器,第四十八页，共七十六页。,USP II 溶出度测定(cdng)举例,第四十九页，共七十六页。,USP 3:往复式圆筒法,药品(yopn)随圆筒在溶液中做上下运动不同缓冲液可放在不同容器中适用于片剂,胶囊和缓释药等,第五十页，共七十六页。,USP III 溶出度测定(cdng)仪器,第五十一页，共七十六页。,52,USP III 溶出度测定(cdng)举例,第五十二页，共七十六页。,USP III 溶出度测定(cdng)举例,第五十三页，共七十六页。,溶出度测定方法的要素(yo s),选择适当(shdng)缓冲液(pH):API在缓冲液中的溶解度是药品100%释放的5-10倍.设定适当的转速(USPI,USPII):50rpm,75rpm,100rpm使用适当的分析方法:UV,HPLC,第五十四页，共七十六页。,海南(hi nn)华益泰康药业有限公司,成立于2010年6月，海口市引进的重大科技项目，总投资1亿元人民币。以新药研发为主，集生产(shngchn)、销售于一体的综合性国际化医药企业。公司关键核心研发人员均来自美国，有10年以上在美国著名制药医药公司药物制剂开发和技术管理的经验。,第五十五页，共七十六页。,海南(hi nn)华益泰康药业有限公司,公司总建筑面积达1万多平方米，4000平米的制剂研发和生产车间，2500平米的分析研发和质量控制实验室。生产车间及研发实验室完全按照美国GMP要求标准建设，并引入国外药厂的现代化设计和管理理念为产品(chnpn)把关。目前有近十个项目处于研发阶段，大部分是缓释和肠溶等复杂剂型。,第五十六页，共七十六页。,分析(fnx)实验室仪器设备,液相色谱(s p)：安捷伦1260和1100型气相色谱：安捷伦7890加顶空自动进样紫外可见：安捷伦8453加自动进样器溶出仪：安捷伦708加自动进样器溶出仪USPIII：安捷伦(Varia