2022年医学专题—-第八章-非甾体抗炎药-2016.ppt

,第八章 非甾体抗炎药（Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs）,第一页，共七十一页。,概述(i sh),炎症:机体对各种炎性刺激引起组织损害(snhi)而产生的一种基本病理过程;是机体对感染的一种防御机制;炎症主要表现为红肿、疼痛等。治疗：甾体抗炎药（糖皮质激素类）非甾体抗炎药,第二页，共七十一页。,保泰松、吲哚美辛、布洛芬等药物应用(yngyng)，非甾体抗炎药引起了人们的关注，并逐渐成为抗炎药研究和开发的重点,5060年代(nindi),发现非甾体抗炎药的作用机理：抑制环氧合酶（cycloxygenase，COX），阻断前列腺素（Prostaglandins，PG）的生物(shngw)合成。,70年代初,开发了一批COX-2选择性较强的非甾体抗炎药物，但在应用过程中，其安全性也越来越受到人们的关注,90年代,LOREM IPSUM DOLOR,非甾体抗炎药的发展,第三页，共七十一页。,第一节 非甾体抗炎药的作用(zuyng)机制（Mechanism of Action for NSAIDs）,第四页，共七十一页。,一、花生四烯酸代谢途径(tjng)和炎症介质（The Metabolism of AA and Inflammatory Mediator）,当细胞膜受刺激时，由磷脂酶A2和磷脂酶C催化细胞膜磷脂水解释放花生四烯酸(arachidonic acid，AA)花生四烯酸经两条途径完成(wn chng)生物转化 在环氧合酶（COX）催化下，氧化代谢成前列腺素（PG）和血栓素（TX）等；在脂氧合酶（Lipoxygenase，LOX）催化下生成白三烯（Leukotrienes，LT）。这些代谢产物对炎症的发生发展起着重要作用。,第五页，共七十一页。,第六页，共七十一页。,1前列腺素(PG),天然存在的一类含有20个碳原子的不饱和脂肪酸，分子中有一个五元环和两条侧链。按五元环上取代基团和双键位置的不同，可分为PGA、PGB、PGC、PGD、PGE、PGF、PGG、PGH、PGI等九种;具广泛而复杂的生物活性，其中PGE2、PGI2和PGD2具较强的血管扩张作用，提高血管通透性，并增加其他炎症介质的致炎作用，促进炎症发展;PGE2还是最强的致热物质之一，引起(ynq)体温升高。,第七页，共七十一页。,2.白三烯(LT),一类含20个碳原子羟基酸的总称，可分为LTA、LTB、LTC、LTD、LTE等。调节白细胞功能，LTC4、LTD4和LTE4可增加血管的通透性，促进血浆渗出而导致水肿；LTB4是目前所知最强的白细胞趋化因子，会引起炎症部位白细胞的聚集，加重(jizhng)炎症症状。此外，在5-LOX催化下花生四烯酸经代谢可生成5-过氧化氢二十碳-四烯酸（5-HPETE），再经系列代谢生成白三烯。,第八页，共七十一页。,二、非甾体抗炎药的作用(zuyng)靶点（Target of NSAIDs）,与炎症介质生成相关的酶:COXLOX目前已有的解热镇痛药和非甾体抗炎药都是通过(tnggu)抑制这两种酶，阻断前列腺素和白三烯的生物合成，从而达到抗炎作用。,第九页，共七十一页。,1环氧合酶（Cycloxygenase，COX）,COX存在于哺乳动物细胞内质网内，具有很高的活性;1989年,发现COX的同工酶COX-2，它和“经典”的COX-1一样，能将AA氧化成PGG2并转化成PGH2，但二者的其他功能(gngnng)有较大的差别;COX-1和COX-2在结构和序列长度上十分相似，COX-1催化位点的关键氨基酸残基在COX-2中也同样存在。,第十页，共七十一页。,COX-1和COX-2的主要区别是生理功能不同。COX-1:原生型酶，在正常状态(zhungti)下存在于胃肠道、肾脏等部位，促进生理性PGs的合成，调节正常组织细胞的生理活动;COX-2:同工酶，诱生型酶，在正常组织细胞内活性极低，当受炎症等刺激时，其在炎症细胞中的表达水平倍增，引起炎症部位PGs含量增加，导致炎症反应和组织损伤。临床常用的绝大多数非甾体抗炎药可抑制COX-1，引起胃肠道溃疡;对COX-2的选择性抑制有望消除由于对COX-1的抑制而产生的胃肠道损伤等副作用。,第十一页，共七十一页。,2.脂氧合酶（Lipoxygenase，LOX）,花生四烯酸的另一条代谢途径(tjng)是经5-脂氧合酶催化生成白三烯;白三烯类化合物也是一类炎症介质，其中LTC4、LTD4、LTE4是过敏性慢反应物质的主要成分，能增加血管通透性，促进血浆渗出。,第十二页，共七十一页。,COX和5-LOX催化的代谢产物存在一定平衡制约;设计对环氧合酶和脂氧合酶双重抑制剂，有望提高疗效，避免COX抑制剂引发的副作用;开发具双重阻断作用(zuyng)的抑制剂是目前抗炎药研究的热点方向之一。,第十三页，共七十一页。,第二节 解热(ji r)镇痛药（Antipyretic Analgesics）,第十四页，共七十一页。,解热镇痛药:作用于下丘脑的体温调节中枢，可使发热病人的体温降至正常而不影响正常人的体温。对头痛、牙痛、神经痛和关节痛等常见的慢性钝痛效果较好，而对创伤性剧痛及内脏平滑肌痉挛引起的绞痛无效。化学结构(jigu):苯胺类、水杨酸类、吡唑酮类除苯胺类无抗炎作用外，其他两类中多数药物兼有抗炎作用。,第十五页，共七十一页。,乙酰苯胺，俗称(s chn)退热冰，1886年，用于解热镇痛,毒性较大，被淘汰。,具解热(ji r)镇痛，但毒性大,非那西汀（Phenacetin），解热镇痛作用增强，曾广泛用于临床(ln chun)，致癌作用等，各国先后废除，我国1983年淘汰。,对乙酰氨基酚（Paracetamol，扑热息痛）,毒性及副作用都较低，临床上广泛用于镇痛和退烧,一、苯胺类（Anilines）,第十六页，共七十一页。,对乙酰氨基酚（Paracetamol）,化学名:N-(4-羟基苯基(bn j)-乙酰胺，又名扑热息痛。临床用途:解热镇痛，尤其适用于对阿司匹林敏感的个体;多种抗感冒复方制剂的活性成分。,第十七页，共七十一页。,弱酸性，在空气中稳定，水溶液的稳定性与溶液的pH有关pH 6时最稳定，半衰期可达21.8年（25）在酸及碱性条件下，稳定性较差在潮湿的条件下易水解成对氨基酚，进一步发生氧化降解，生成亚胺醌，颜色逐渐变深，在贮存及制剂过程要特别(tbi)注意。,第十八页，共七十一页。,对乙酰氨基酚的合 成:,方法(fngf)一方法二方法三,第十九页，共七十一页。,第二十页，共七十一页。,二、水杨酸类（Salicylic acids）,水杨酸（Salicylic acid）,人类最早使用的药物之一;酸性较强（pKa 3.0），胃肠道刺激性较大;1859年,首次合成乙酰水杨酸，1899年应用于临床(ln chun)，命名为阿司匹林（Aspirin）;阿司匹林呈弱酸性，解热镇痛作用比水杨酸钠强，副作用相对较少，但大剂量或长期使用仍对胃粘膜有刺激，甚至引起胃出血、胃穿孔。,水杨酸 阿司匹林(s p ln),第二十一页，共七十一页。,阿司匹林(s p ln)的盐、酰胺或酯类衍生物降低对胃肠道的刺激性,第二十二页，共七十一页。,阿司匹林(s p ln)（Aspirin）,化学名:2-（乙酰氧基）苯甲酸,又称乙酰水杨酸pKa 3.5不稳定性：遇湿易水解成水杨酸和乙酸，前者易氧化，在空气中可逐渐变为淡黄、红棕甚至深棕色。碱、光线、高温(gown)、微量金属离子均可促进该氧化反应。,第二十三页，共七十一页。,Aspirin的分解(fnji)过程,第二十四页，共七十一页。,合成(hchng)路线:副反应:,乙酰水杨酸酐，含量超过0.003%（W/W）可引起过敏反应，应控制在此限量(xinling)以下。,第二十五页，共七十一页。,Aspirin的代 谢 途 径:,第二十六页，共七十一页。,用 途:,具较强的解热镇痛和抗炎、抗风湿作用。用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛和痛经等，是风湿及活动型风湿性关节炎的首选药物;LOX不可逆抑制剂，结构中的乙酰基能使LOX活性中心的丝氨酸乙酰化，从而阻断酶的催化作用，抑制(yzh)PG的生物合成;抑制血小板中血栓素（TXA2）的合成，具有强效的抗血小板聚集作用，可用于心血管系统疾病的预防和治疗;本品及其他非甾体抗炎药对结肠癌亦有预防作用。,第二十七页，共七十一页。,副 作 用:,长期服用引起胃肠道出血，主要是由于Aspirin抑制了胃壁前列腺素的生物合成(hchng)，致使黏膜易受损伤；较常见的过敏性哮喘副作用也与PG的生物合成受抑制有关，这是因为前列腺素PGE对支气管平滑肌有很强的舒张作用。,第二十八页，共七十一页。,三、吡唑酮类（Pyrazolones）,N1-芳基吡唑酮衍生物,解热(ji r)镇痛作用较强，无抗炎作用,第二十九页，共七十一页。,第三节 非甾体抗炎药（Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs）,第三十页，共七十一页。,一、非选择性的非甾体抗炎药（Nonselective NSAIDs）,20世纪40年代后出现;多数为非选择性COX抑制剂，易引起胃肠道的刺激性。主要(zhyo)结构类型3，5-吡唑烷二酮类芳基烷酸类邻氨基苯甲酸类1，2-苯并噻嗪类,第三十一页，共七十一页。,1.3，5-吡唑烷二酮类,N,N-二芳基吡唑二酮衍生物，3，5位的两个(lin)羰基增强了4位氢的酸性（羟布宗的pKa为4.5，保泰松为4.4），是增加其抗炎活性的原因。,第三十二页，共七十一页。,2.芳基烷酸类,2.1 芳基乙酸(y sun)类,第三十三页，共七十一页。,Indometacin的结构(jigu)优化,利用生物电子等排原理(yunl)将-N=替换为-CH=吲哚环的替换,第三十四页，共七十一页。,酮类酮酸类,第三十五页，共七十一页。,2.2 芳基丙酸类,源自植物生长激素消炎镇痛好、胃肠刺激小肝脏(gnzng)毒性,第三十六页，共七十一页。,第三十七页，共七十一页。,构效关系(gun x):,-碳原子为手性原子，同一化合物的对映异构体之间在生理(shngl)活性、毒性、体内分布及代谢等方面均有差异。通常（S）-异构体的活性高于（R）-异构体,第三十八页，共七十一页。,布洛芬（Ibuprofen）,化学名:2-（4-(2-甲基丙基)苯基(bn j)）丙酸布洛芬的合成,第三十九页，共七十一页。,Ibuprofen的代 谢:在体内酶催化下，R-（-）-布洛芬发生构型逆转，转变为S-（+）-布洛芬，布洛芬在消化道滞留的时间越长，其S:R的比值就越大，故通常以外(ywi)消旋形式应用。,第四十页，共七十一页。,萘普生（Naproxen）,化学名:（S）-甲基-6-甲氧基-2-萘乙酸合成(hchng)方法较多,第四十一页，共七十一页。,Darzens缩合法(hf):-卤代酰萘重排法:,第四十二页，共七十一页。,3.邻氨基(nj)苯甲酸类,邻氨基苯甲酸类，又称灭酸类。采用生物电子等排原理，将水杨酸的羟基(qingj)换成氨基而得,主要有：该类药物的抗炎和镇痛活性较水杨酸类药物并无明显的优势，且副作用较多，现在临床应用已大大减少。,甲芬那酸 甲氯芬酸 氟尼辛 氯尼辛,第四十三页，共七十一页。,4.1，2-苯并噻嗪类,具1，2-苯并噻嗪和烯醇型羟基结构(jigu),俗称昔康类（Oxicams）;虽无羧基，呈酸性，pKa:46;胃肠道刺激反应比常见的非甾体抗炎药小;对COX-2的抑制作用比对COX-1的作用强，有一定的选择性，半衰期较长。,第四十四页，共七十一页。,第四十五页，共七十一页。,吡罗昔康（Piroxicam）,化学名:4-羟基-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物,又名炎痛喜康。抗炎活性略强于吲哚美辛;镇痛(zhn tn)作用比布洛芬、萘普生、保泰松强，与阿司匹林相似;副作用较轻微,用于治疗风湿性及类风湿性关节炎。,第四十六页，共七十一页。,合 成:,第四十