NF-κB信号通路、微生物...癌发生机制中的最新研究进展_高春.pdf

：基金项目：中央高校优秀青年团队培育项目（）；甘肃省非感染性肝病临床医学研究中心（）第一作者简介：高春，在读硕士，研究方向：消化性疾病及感染性疾病的基础研究。：通讯作者：郑晓凤，硕士，研究方向：消化性疾病及感染性疾病的基础和临床研究。：；张久聪，博士，副主任医师，副教授，硕士生导师，研究方向：消化性疾病及感染性疾病的基础和临床研究。：信号通路、微生物群在胃癌发生机制中的最新研究进展高 春，江晶晶，冯富娟，于晓辉，郑晓凤，张久聪 中国人民解放军联勤保障部队第九四医院消化内科，甘肃 兰州；甘肃中医药大学第一临床医学院；兰州大学第二医院消化内科【摘要】胃癌是威胁全球健康的主要问题，其发病机制复杂，尚无明确的相关报道。研究发现胃肠道中的大量微生物可调节人体的生理过程，如免疫反应、代谢平衡和体内平衡。越来越多的证据表明，微生物群的改变与胃癌的发生密切相关。细胞和动物模型的实验研究显示了几种细菌在胃癌中的功能作用和分子机制，包括幽门螺杆菌、梭杆菌、大肠杆菌、脆弱类杆菌等。转录因子 通过协调先天性免疫功能和适应性免疫功能在宿主对微生物感染的反应中起至关重要的作用。此外，活性通过诱导慢性炎症、细胞转化和增殖与胃癌的发生和发展有关。因此，本文就以感染性细菌为主的胃肠道微生物群对 信号通路的调节作一简要综述。【关键词】信号通路；幽门螺杆菌；微生物群；胃癌；进展中图分类号：文献标识码：文章编号：（）收稿日期：，；，【】，【】；世界卫生组织的统计数据表明，癌症是全球仅次于心血管疾病的第二大死亡原因。胃癌仍是全世界癌症相关发病率和死亡率的主要原因，尤其是在东亚国家。人体内有丰富多样的微生物，包括细菌、真菌、古细菌和病毒。人类胃肠道中约有 万亿微生物。复杂微生物群落的活动协调了人类健康的许多方面，如免疫反应、代谢平衡和体内平衡。最近，越来越多的证据表明，微生物群的破坏与多种人类疾病有关，如胃肠道疾病、肥胖症、炎症性肠病（，）和抑郁症。多项研究表明，微生物群在胃癌发生过程中具有重要作用。感染幽门螺杆菌（，）已被证实可显著增加胃癌的风险。具核梭杆菌（，）是一种革兰氏阴性专性厌氧菌，它可促进肠道肿瘤的发生。暴胃肠病学和肝病学杂志 年 月第 卷第 期 ，露于不同的微生物病原体或微生物产物（如脂多糖和病原体相关分子模式）后，信号通路可被激活以调节宿主细胞事件。细胞质 被转移到细胞核，进而诱导抗菌炎症细胞因子的表达，这是一种针对包括感染性细菌在内的微生物的快速防御机制。然而，由于 蛋白的激活而导致的长期慢性炎症可能导致组织损伤，通过改变受损组织和宿主微环境的遗传和表观遗传状态进一步促进肿瘤的发生。在本文中，我们对微生物群，尤其是感染性细菌在胃癌发生过程中对 信号通路作用机制的最新研究进展进行了综述，为深入研究胃癌的分子机制进而为胃癌的治疗提供新的理论支持。通路的信号转导转录因子 家族参与调控不同细胞过程的基因，如细胞增殖、分化、基因组稳定性以及先天性免疫反应和适应性免疫反应。在正常生理条件下，非活性形式的 二聚体通过与 抑制蛋白的相互作用被隔离到细胞质中。在不同细菌的刺激下，各种免疫受体，如 样受体（，）和 受体（，）可以被激活进而介导 信号通路。的级联激活是宿主对微生物感染反应的中央调节器。先天性免疫反应是宿主抵御不同微生物的第一道防线，宿主受 信号通路调节促进靶基因的表达，。最重要的是，通过上调趋化因子（、等）和细胞因子（、等）作为免疫反应和炎症的中央调节器。活化的 还通过靶向、和细胞周期蛋白影响细胞增殖和凋亡。此外，等发现，与先天免疫反应中抗菌肽的产生密切相关，同时通过鉴定发现 基序半位点的第 和第 位的核苷酸对 转录因子的特异性和活性至关重要。是一种关键的调节因子，在细胞、动物与临床组织等多层面上与炎症和癌症的发生有关，。一方面，炎症是宿主对微生物病原体或组织损伤的保护性反应。在不同细菌种类（、具核梭状芽胞杆菌等）的刺激下，在感染部位高度激活，进而发挥其抗菌活性和维持组织内稳态。另一方面，通过 细胞或 细胞，通路积极参与适应性免疫反应，增加了炎症的严重性和程度。慢性炎症可导致组织受损、自身免疫性疾病和细胞应力增加和 损伤累积诱导癌症的发生。受损组织部位遗传稳定性和表观遗传状态的改变有助于产生促肿瘤微环境。在各种肿瘤组织中，活性升高和促炎细胞因子表达增加已被证实。的组成性激活启动促进细胞增殖、细胞存活和基因组不稳定性的基因转录，从而导致突变。等发现，级联的可诱导激活通过靶向细胞周期蛋白 表达促进细胞增殖，并通过靶向 表达抑制细胞凋亡。当 发生损伤后，被激活。的激活引发急性、慢性炎症，这反过来又与癌症发生和发展中的基因组稳定性降低和基因突变有关。因此，信号通路被认为在微生物感染的发病机制和致癌过程中起重要作用。与胃癌发生相关的细菌病原体在 年首次在消化性溃疡患者的胃中发现 之前，并无细菌长期定植在人类胃的酸性环境中。感染广泛，全球感染人数目前已超过，并且以发展中国家居多。感染已被深入研究，并发现其与胃腺癌风险增加相关。临床随访研究积累的数据表明，根除 可显著降低胃癌发生的风险。胃微生物群被证明与胃癌的发生具有相关性。等研究表明，与慢性胃炎微生物群相比，厚壁菌和放线杆菌在胃癌微生物群中的代表性过高。此外，胃癌样本中 丰度显著降低。等确定了胃癌发生不同阶段的黏膜细菌相互作用的差异，从浅表性胃炎到萎缩性胃炎、肠化生和胃癌。多种微生物（胃消化链球菌、血管炎链球菌、微小弧菌和链球菌）的显著富集和中心网络位置表明它们在胃癌的进展中起重要作用。在具有高循环胃泌素水平的转基因 小鼠中，的定植导致厚壁菌数量显著增加，类杆菌数量显著减少。这些发现表明，微生物群的多样性可能会增加胃癌发生的概率。这可能是由于长期感染 会导致胃黏膜萎缩，进而胃酸缺乏和酸分泌减少。值得注意的是，感染和胃环境酸度的改变会导致胃微生物群的变化。此外，遗传、环境、饮食、生活方式等因素均会影响人体胃肠道的微生物群。基因突变（如 和）、生活方式（包括吸烟、水果和蔬菜的低消费、高盐、硝酸盐、腌渍食品的摄入和超重）也与胃癌风险增加相关。等报道，周高脂饮食可诱发 小鼠胃肠道微生物群失调，而且胃内微生物群的变化早于肠道，胃肠道微生物群的失调可能与小鼠的代谢紊乱有关。等表明，高脂饮食导致胃微生物群严重失调，胃瘦素增加，从而导致 小鼠胃肠化生的发展。然而，由于细菌分离和培养的困难，微生物群在胃癌中的作用和致病机制尚不明确。细菌感染在胃癌发生中对 信号通路的调节随着对 与胃癌关系的不断研究，信号通路已被广泛认为参与了 相关的胃肿瘤的发生。与未感染对照组相比，感染的成人胃窦黏膜固有层和上皮中的 活性显著增加，这表明 感染胃炎患者胃黏膜中的中性粒细胞浸胃肠病学和肝病学杂志 年 月第 卷第 期 ，润归因于 途径的激活。年前，人们发现 感染可增加转化胃上皮 细胞中的 活性和 异二聚体和 同源二聚体的核易位。此外，感染激活 途径可诱导性促炎细胞因子如 和 的活化。一直以来，在 中的重要性在感染诱导的胃肿瘤动物模型中得到证实。在感知致病性 后，细胞模式识别受体（，）在先天性免疫反应中诱导细胞内信号通路。和 是参与 信号通路激活的常见。据报道，感染 后，转染 和 的 和胃上皮 细胞的 活性和趋化因子基因表达增加，但 未增加。特异性识别由 致病岛传递的肽聚糖。体内外实验研究表明，通过诱导 活性，以响应致病性 ，这与胃炎症和恶性病变有关。除了 外，其他几种微生物在胃肠道中也表现出不同的功能。多种益生菌已被证明可以抑制胃病的发展。等报道，干酪乳杆菌提取物通过降低 和 的表达抑制 途径，进而诱导凋亡并抑制胃癌细胞的生长。等在了胃上皮细胞和髓样细胞中 条件性缺失的小鼠，以确定 信号在 感染相关胃肿瘤中的作用。他们发现，胃上皮细胞中 的缺失导致细胞凋亡增加、和 损伤的积累、严重的炎症和更快的进展到胃癌癌前病变。总结与展望胃肠道微生物群在维持宿主生理过程中起重要作用，但微生物群的畸变可能最终导致各种疾病，如代谢、心血管、免疫、精神和胃肠道疾病，甚至癌症。胃癌与微生物群之间的因果关系已逐渐被得到证实。事实上，利用微生物群，尤其是特定细菌，可以为疾病的预防、诊断和治疗提供新的生物标志物。目前，一些基于这些微生物的临床试验正在紧张进行中。此外，活化的 信号通路被认为是抵御微生物病原体的重要防线。信号的异常和持续激活有助于促进从炎症到癌症的恶性转化这一过程。因此，选择性靶向 信号通路分子，进而阻断病原体与 之间的联系，这在癌症治疗中显示出强大的治疗潜力和益处。然而，除了 的参与，微生物群之间的关系与胃癌癌变过程非常复杂，所以，积极探索并更深入地理解微生物群与宿主反应之间的潜在机制变得极为重要。因此，我们有必要进行进一步的研究以更全面地阐明胃肠微生物群与 的关系在胃癌发生发展中的分子机制。参考文献 ，：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，：，：，（）：，：，：，：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，：，（）：，：，（）：，：，：，（）：，（）：胃肠病学和肝病学杂志 年 月第 卷第 期 ，：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：（），：，（）：，：，：，（）：，（）：，（）：，（）：，：，：，：，：，（）：，：，（）：，：，：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（），（）：，（）：，（）：，（）：，（）：胃肠病学和肝病学杂志 年 月第 卷第 期 ，