进化假说模型对肿瘤发生机制的探索性研究进展_陆涛.pdf

癌症进展2023 年 3 月第 21 卷第 6 期ONCOLOGY PROGRESS,Mar 2023 V ol.21,No.6*综述*进化假说模型对肿瘤发生机制的探索性研究进展进化假说模型对肿瘤发生机制的探索性研究进展陆涛1，白倩2#1上海长安医院口腔科，上海 2013002上海市浦东新区惠南社区卫生服务中心口腔科，上海 2013000 0摘要摘要：目前人们对肿瘤的认知依旧存在局限，研究肿瘤的发生、转移及复发机制对肿瘤的治疗具有重大意义。进化突变理论认为，肿瘤的发生从本质上是种群为应对环境变化而产生的适应性进化行为。进化是诱因，突变是结果，肿瘤是小部分个体的器官或系统进化失败后的外在表现。肿瘤复发是因为个体器官或系统进化诱因未改变，肿瘤的转移机制与肿瘤细胞的异质性和趋同性密切相关，肿瘤的耐药机制与环境诱导的进化机制同源。本文通过研究既往科研成果，对肿瘤进化假说模型的逻辑关系进行阐述，对一些临床现象从机制层面进行尝试性解读，在科研和临床两方面提出新的思路。关键词关键词：肿瘤；进化假说模型；突变；机制中图分类号中图分类号：R R730730文献标志码文献标志码：AdoiAdoi：10.11877/j.issn.1672-1535.2023.21.06.04恶性肿瘤已成为严重威胁全球人类生命健康的主要公共卫生问题之一，其发病率和病死率一直居高不下。2020 年全球癌症统计数据显示，全球新发恶性肿瘤病例约1929万例，死亡病例约996万例1。了解病因是治疗恶性肿瘤的前提2。DeGregori 博士曾指出，致癌突变对依赖于组织微环境的体细胞的影响与年龄相关3。肿瘤进化假说从肿瘤发病的原因出发，通过分析建立逻辑模型，找出肿瘤发病的主客观原因并给出预防和应对措施4。本文通过对肿瘤相关文献资料、临床案例进行分析，在肿瘤相关学说及进化假说模型的基础上，从另一个角度尝试诠释肿瘤的发生、转移、复发机制，提出全新的治疗预防体系，希望为更多同行提供新的思路，共同探索肿瘤发生的原因。1 1肿瘤进化假说模型肿瘤进化假说模型1 1.1 1 肿瘤发生机制肿瘤发生机制肿瘤发生的根本原因是种群、个体、系统、器官进化的需求。肿瘤的本质是个体为适应持续变化的生存环境而产生的进化历程引发的产物。大部分个体进化成功后，新的组织能够完全行使正常功能，表现为更强的防御力和适应力；小部分个体进化失败后，新的组织失去了应有的正常功能，一旦生长失控，即发展为肿瘤；如果进化过程中未失控，同时不具备组织功能，即可实现人瘤共存。1 1.2 2 进化假说模型进化假说模型个体进化概率受内外两类因素影响，外因权重大于内因；个体进化概率与年龄呈正相关，与生存环境的稳定性呈负相关4。1 1.3 3 进化的二重性与微进化进化的二重性与微进化达尔文进化论指出，同一种群中的个体存在着变异，具有适应环境的有利变异的个体将生存下来，并繁殖后代，不具有有利变异的个体就被淘汰。经过长期的自然选择，微小的变异得到积累而成为显著的变异。外界环境一方面作为外因诱导着物种不断出现多种多样的不定变异，另一方面却又按照比较稳定的标准不断筛选与淘汰部分变异，这就是外界环境作用于生物进化所表现出的二重性5。多细胞有机体的一生是细胞社会演化的历程，时空有限，堪称“微进化”。微进化异常可以成为一些疾病发生、发展的基础，其规律和机制的阐明有助于这些疾病的诊断和治疗6。2 2进化突变与肿瘤发生机制进化突变与肿瘤发生机制2 2.1 1 肿瘤与年龄的内在联系肿瘤与年龄的内在联系据统计，2016 年中国各地区 030 岁组恶性肿瘤发病率均较低，30岁以上组发病人数快速增长，6067岁组的发病人数最多，其后发病人数有所下降。114 岁主要威胁是白血病、脑瘤和淋巴瘤；1544岁主要威胁是甲状腺癌、乳腺癌和肝癌；4559岁主要威胁是肺癌、乳腺癌、肝癌；6079岁老年人的主要威胁中，肺癌是第一大威胁，同时，胃癌、肝癌、结直肠癌、食管癌、乳腺癌等恶性肿瘤的发病率也较高7。研究表明，儿童肿瘤与成年人肿瘤的最大区别就是病种不同8。依据进化假说模型进行分析，114 岁恶性肿瘤发病主要是进化遗传而来，父代的进化需求在一个遗传序列上传递给子代，如果需求累计达到进化节点，相应生物系统即启动进化，进化失败则表现为肿瘤。由于大多是受父代进化需求的影响，所以个体肿瘤类别多为系统性肿瘤（血液系统、神经系统、免疫系统肿瘤）。1544 岁恶性肿瘤发病受激素分泌、情感培育、生活方式的#通信作者（corresponding author），邮箱：593癌症进展2023年3月第21卷第6期影响较大，在遗传序列中处于进化末端的个体，如果进化失败，即表现为肿瘤。14 岁以上人群由于多是受环境影响个体进化需求，所以个体肿瘤类别多是器官性肿瘤。4579 岁恶性肿瘤发病主要是由于长期生活习惯及环境变化导致。2 2.2 2 鳞状细胞癌与腺癌的本质差异鳞状细胞癌与腺癌的本质差异目前恶性肿瘤分类多是根据镜下形态及表现，分析其形成原因对研究肿瘤的治疗方案具有重要意义。肿瘤进化假说模型认为，鳞状细胞癌和腺癌形成的内驱力分别是组织进化的防御性需求和适应性需求。鳞状细胞癌的致病因素包括长期紫外线照射、放射线损伤、热损伤、致癌化学物质等，这些外因的共同特点是对机体尤其是某些部位造成损伤，使人体内以保护、防御为主要功能的组织产生强烈的保护性进化需求。大部分人进化成功后，表现为更耐热耐寒、更耐损伤摩擦、更抗晒、轻度的抗毒能力等，小部分人进化失败，从而表现为肿瘤。例如，一些地区居民食管癌、贲门癌、口腔癌的发病可能与长期食用热饮热食有关9。湖南省超过90%的口腔癌患者的发病与食用槟榔有关10。由于鳞状细胞癌是某种特定因素诱发的保护性进化，是以局部组织为主体单位的进化，一般表现为局限、缓慢、易出血、功能丧失、细胞坏死等，对放疗敏感（防御失能），因此治疗方案一般采取手术和放疗结合。腺癌的诱发因素较鳞状细胞癌复杂，其一是环境因素（约占 45%），包括环境污染、化学污染（化学毒素）、电离辐射、自由基、微生物（细菌、真菌、病毒等）及其他代谢毒素，其二是机体因素（约占35%），其他包括遗传特性、内分泌失衡、免疫功能紊乱等。这些因素的特点是均对整体造成损伤，一般是对某个系统的指向性损伤，使系统产生强烈的进化需求以适应新的生存环境。大部分人进化成功，对外界环境适应力更强，表现为化学抗性增加、应激反应减弱、调节能力增强等，小部分人进化失败，从而表现为肿瘤。例如，油漆工人患肺癌和膀胱癌的风险较高11，人乳头瘤病毒（humanpapilloma virus，HPV）若持续感染宫颈上皮细胞，就会导致宫颈上皮组织异常增生，最终发展为宫颈癌12。由于腺癌是慢性内外因素诱发的适应性进化，这种行为是以一个功能区为主体的进化，一般是以一个器官或系统为进化单位，因此腺癌一般表现为无包膜、不完整、高浸润性、破坏性生长、淋巴结转移率高、对放疗不敏感（适应能力更强）、对特定化疗（与进化因素作用相拮抗的化疗药物）敏感。2 2.3 3 肿瘤的转移与复发机制肿瘤的转移与复发机制正常细胞中，每条染色体有两份拷贝，但肿瘤细胞中染色体的拷贝数目不定，少的只有一份，多的可以有五六份，有时候还会出现染色体碎片。这种基因组混乱的现象称为染色体不稳定性（chromosome instability，CIN）。在肿瘤克隆进化过程中，肿瘤形成了不同基因和分子标签的亚克隆群，即肿瘤内异质性13。CIN是肿瘤进化的主要驱动因素，但其在肿瘤转移中的作用尚未明确14。肿瘤进化假说模型定义的肿瘤细胞趋同性是指细胞进化时会以 CIN 的形式形成多种与其他组织类似的遗传物质，含有这些遗传物质的脱落细胞会以淋巴、血液等为媒介，向相似组织细胞转移并种植生长。原发组织被外界刺激或需求等多种影响因素诱导，细胞中的遗传物质不断随机排列组合，一旦新组成的 DNA 片段匹配到相关器官的 DNA 序列特征，即可依据趋同性发生特定方向转移，因此CIN升高与肿瘤转移的发生率呈正相关，而转移方向取决于脱落细胞 DNA 片段与目标组织的相似度。如果新产生的 DNA 片段与原发组织 DNA 相似度高，在镜下为高分化表现；若相似度低，在镜下为低分化表现。而 CIN 与特异性肿瘤标志物增高呈正相关。如果最终生成的组织近似原发组织且具备功能，则为进化成功，临床可表现为无症状、人瘤共存或治愈；如果最终生成的组织近似其他组织但不具备功能，则会依据趋同原则向特定部位远处转移；如果最终生成的组织不具备任何相似性且不具备功能，将呈现为强烈的破坏性无序生长。在手术切除恶性肿瘤组织后，如果环境变化诱因依然存在，所产生的进化需求就会继续推动组织及器官进化，即复发。（图1）2 2.4 4 肿瘤的耐药机制肿瘤的耐药机制耐药性不是肿瘤针对某种特定药物进行的改变，而是机体因外界环境变化而产生进化的过程中，组织对额外增加的环境变化进行的信息表达，CIN 为肿瘤细胞提供了有效的方法从而应对各种选择性压力15。在遗传物质的排列组合过程中，会出现很多种表达，包括适应性表达和防御性表达。防御性表达包括药物灭活、药物排出、细胞凋图图1 1个体进化中个体进化中CINCIN与肿瘤转移和复发与肿瘤转移和复发594ONCOLOGY PROGRESS,Mar 2023 V ol.21 No.6亡抑制等。适应性表达包括表观遗传学改变、DNA 损伤修复、药物靶点改变、上皮-间充质转化等。依据肿瘤进化假说模型可以推导出，肿瘤的耐药性实际上是机体的防御性进化和细胞的适应性进化相结合，对药物形成的环境改变进行二次进化的结果。2 2.5 5 高中低分化肿瘤的本质高中低分化肿瘤的本质肿瘤进化假说模型认为，分化代表的是CIN与正常细胞的适配度。肿瘤组织从正常组织通过CIN现象启动进化行为，首先表现出的是遗传物质无序混乱的排列组合。在多次排列组合的过程中，会出现与正常组织遗传物质基本匹配的结果、匹配一大部分的结果和匹配小部分的结果等不同情况，表现在细胞生长方面就是高分化、中分化和低分化，如出现无任何匹配的情况即为未分化。分化程度越低，代表着进化程度越低，表达在外的就是功能性减少和生长性增强。分化程度低代表着 CIN的无序性，分化程度越低，所能匹配到的原发灶以外的其他组织遗传物质的概率就越大，从而使远处转移的概率大大提升。原发灶不明的肿瘤是综合病史、体格检查、定期实验室检查发现的无原发灶的转移癌。有研究报道，1例52岁男性主诉颈部和腋窝反复出现肿块，临床检查后确诊肿瘤，经过3年多的综合检查，未发现转移瘤的原发部位16。原发灶不明转移癌是因为进化需求引发原发灶细胞产生CIN现象后，低分化及未分化部分细胞脱落形成远处转移。但随着时间推移，原发灶高分化细胞进化成功，从而具备正常组织功能，呈现为正常细胞，这样就形成了原发灶“隐匿”的现象。2 2.6 6 家族遗传易感性机制家族遗传易感性机制遗传因素在恶性肿瘤的发生过程中具有关键作用17。依据进化假说模型可以更清晰地认识到家族遗传的必然性。肿瘤家族史的现象是种群进化的必然，是种群为了更好存续的主动性行为，从而使种群整体对自然界的适应性更强，体现在不同分支的遗传序列会连续出现肿瘤的现象。基因突变有两种可能，一种是先天遗传的，是父母传给子女的，增加了后代患病的风险，比例较低，仅为5%10%；另一种是后天获得的，占90%甚至更多18。进化现象以种群为单位，进化行为以个体为单位。子代承接的不仅是遗传基因，还有与祖代长期生活在一起所传下来的生活习惯、饮食习惯、为人处事习惯、情绪表达习惯以及长期地域因素等，这些因素使一个遗传序列具备进化延续性。例如，高油高糖饮食习惯、锻炼习惯、情绪发泄习惯、吸烟饮酒习惯、酸菜腌菜烧烤习惯、食用烫食习惯等，都可能与肿瘤的发生有关。进化需求将持续在一个遗传序列中的多个遗传代表达出来，如一直未进化成功，则外在表现为肿瘤的家族现象，直到进化成功，肿瘤的家族现象消失。受上述两种因素影响，同样暴露于特定致癌物的人群有些人发生肿瘤，而另一些人则不发生肿瘤。相反，处于不同环境的同一群体内部，肿瘤的发生风险也会有所不同。2