酒石酸阿福特罗的合成工艺研究_陈娇.pdf

第 51 卷第 3 期2023 年 2 月广 州 化 工Guangzhou Chemical IndustryVol.51 No.3Mar.2023酒石酸阿福特罗的合成工艺研究陈 娇,曹明玉,秦贞苗,张小坡(海南医学院药学院,海南 海口 571199)摘 要:以 3-硝基-4-苄氧基-2-溴苯乙酮(2)为起始原料,经手性不对称还原、硝基还原和甲酰化、分子内环合和缩合、脱苄基保护基和精制制得酒石酸阿福特罗。不对称还原体系为硼烷二甲硫醚/(1R,2S)-1-氨基-2-茚醇,纯化溶剂为甲苯和异丙醚。硝基的还原体系为 10%Pt/C/Me2S,酰化剂为甲酸-乙酸酐混酐。4 的分子内环合温度为 30 35,缩合温度为 110 120,脱保护压力为 1.2 1.5 MPa,纯化溶剂为乙醇/纯化水。改进的制备方法克服了文献所报道的制备工艺的一些缺点。关键词:酒石酸阿福特罗;合成;工艺优化中图分类号:R914 文献标志码:A文章编号:1001-9677(2023)03-0117-03 第一作者:陈娇(1992-),女,实验师,主要从事药物化学实验准工作。通讯作者:张小坡(1982-),男,教授,主要从事天然药物化学工作。Study on Synthesis Process of Arformoterol TartrateCHEN Jiao,CAO Ming-yu,QIN Zhen-miao,ZHANG Xiao-po(School of Pharmacy,Hainan Medical University,Hainan Haikou 571199,China)Abstract:Arformoterol Tartrate was synthesized from 1-(4-(Benzyloxy)-3-nitrophenyl)-2-bromoethanone asthe start material via chiral asymmetry reduction,nitro-group reduction and formylation,intramolecular cyclization andcondensation,debenzyl protective group and purification.The reducing agent of borane dimethyl sulfide complex anf(1R,2S)-1-amino-2,3-dihydro-1H-inden-2-ol was used in the synthesis of intermediate 3,and the purified solvent wastoluene and isopropyl ether.The reducing agent of the nitro group was 10%Pt/C and dimethyl sulfide,the acylating agentwas formic acid-acetic anhydride mixed anhydride.The intramolecule-ar cyclic binding temperature of 4 was 30 to 35,the condensation temperature was 110 to 120,and the deprotection pressure was 1.2 to 1.5 MPa,the purified solventwas ethanol/purified water.Some drawbacks in the literatures were improved.Key words:Arformoterol Tartrate;synthesis;process optimization支气管哮喘(简称哮喘)是一种由嗜酸粒细胞和肥大细胞引起的气道变应性 炎症或气道高反应性的呼吸类疾病。伴有哮喘音反复发作的呼吸困难、胸部闷胀 和咳嗽是哮喘类疾病主要的临床表现,哮喘会导致气道壁增厚和气道狭窄。由于 哮喘疾病长期反复,治疗不及就会发展成慢性阻塞性肺病1。酒石酸阿福特罗(Arformoterol Tartrate,1),化学名为 N-2-羟基-5-(1R)-1-羟基-2-(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基氨基乙基苯基甲酰胺-L-(+)-酒石酸盐,由美国Sepracor 公司研制开发,2006 年10 月获 FDA 批准,并于2007 年4 月首先在美国上市,商品名为 BROVANA,本品适用于慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者支气管收缩的长期维持治疗,包括慢性支气管炎和肺气肿。酒石酸阿福特罗的合成主要分为外消旋法和不对称合成法,不对称合成法主要通过对分子中的两个手性中心分别进行合成,以控制其光学纯度,不对称合成路线主要有三条2-10,其主要差异是先还原和甲酰化再缩合,或者先缩合再还原和甲酰化。路线一:文献(Tetrahedron Lett.,1997,38:1125-1128;Drugs Fut.,2006,31:994)报道了以化合物3-硝基-4-苄氧基-2-溴苯乙酮为起始物料,经手性还原、环合、缩合、还原和甲酰化、脱除保护基苄基,最后与酒石酸成盐制备得到酒石酸阿福特 罗;路 线 二:文 献(Tetrahedron Asymmetry,2000,11:2705;Drugs Fut.,2006,31:994)报道以 1-(4-苄氧基-3-硝基)苯基-2-乙酮为起始原料,经溴代、硼烷还原、手性拆分、环合、缩合、还原、甲酰化、脱苄,最后再与酒石酸成盐制备得到酒石酸阿福特罗;路线三:原研 US6268533(参考文献chirality,1991,3:443-450;Org.Proces Res.Dev.,1998,2:96-99;Drugs Fut.,2006,31:994;Org.Proces Res.Dev.,2002,6:855)专利的工艺路线,以 3-硝基-4-苄氧基-2-溴苯乙酮为起始物料,经手性还原、硝基还原和甲酰化、环合、缩合、氢化脱苄成盐、精制生成目标化合物。路线一为先环合和缩合后再还原及甲酰化的方法,工艺用兰尼镍催化氢化硝基还原,反应压力和温度高于其他路线,且兰尼镍相较于钯碳更加易燃。路线二工艺路线较长,采用硼烷消旋化还原再拆分,再环合和缩合,后硝基还原和甲酰化,硝基的还原采用传统的铁粉还原的方法,环保性较差。路线三的工艺克服了路线一工艺中的缺陷,采用氢化还原硝基和脱苄,避免了铁粉或兰尼镍的使用。相比路线一操作简便,污染小,容易实现产业化。路线三硝基还原和脱苄基存在使用贵金属,生产成本高,但采用118 广 州 化 工2023 年 2 月回收的方法则可大大降低成本。综合以上分析,酒石酸阿福特罗的合成路线差别不大,考虑到杂质的去除难易,选择先硝基还原和甲酰化的路线,也即在路线三的基础上,旨在探索一条原料易得、成本相对低廉、试剂环保、收率高、反应条件温和、“三废”排放量少、易于工业化放大生产的酒石酸阿福特罗合成路线。根据上述文献的报道的合成路线,分析了上述路线的优劣,在路线三的基础上,结合实验条件,以市售的 3-硝基-4-苄氧基-2-溴苯乙酮为起始物料,经不对称还原、硝基还原和甲酰化、自身环合及缩合、脱苄基保护基和酒石酸成盐制备得到酒石酸阿福特罗。图 1 酒石酸阿福特罗的合成路线Fig.1 The synthetic route of Lesinurad1 实 验Agilent 1200 高效液相色谱仪,安捷伦科技(中国)有限公司;AB Sciex 4000QTRAP 型 质 谱 仪,美 国 AB Sciex 公 司;BRUKER AVIII 400MHz 型核磁共振仪,布鲁克(中国)有限公司;所用物料(1R,2S)-1-氨基-2-茚醇、硼烷二甲硫醚、3-硝基-4-苄氧基-2-溴苯乙酮、10%铂碳、二甲硫醚、(2S)-羟基(苯基)乙酸(2R)-N-苄基-1-(4-甲氧基苯基)丙-2-胺盐和 10%Pd/C 等为工业品或市售分析纯。无水试剂与溶剂使用前均按要求进行预处理。1.1(R)-1-(4-苄氧基-3-硝基苯基)-2-溴乙醇(3)的合成3 L 三颈烧瓶中加入(1R,2S)-1-氨基-2-茚醇(7.45 g,0.05 mol)、四氢呋喃(400 mL)、硼烷二甲硫醚(38.8 g,0.5 mol)、滴加 3-硝基-4-苄氧基-2-溴苯乙酮(2,170.1 g,0.5 mol)的四氢呋喃(850 mL)溶液,升温至 30 40 反应 2 3 h。反应毕,控温0 10 滴加无水甲醇(100 mL),滴毕,45 减压浓缩至无明显液滴滴出,得粘稠油状物。加入甲苯(1000 mL)搅拌至体系溶清,加入 0.2 mol/L 的盐酸水(50 mL)溶液,搅拌10 min,分液,无水硫酸钠(100 g)干燥,甲苯和异丙醚混合溶液重结晶,所得滤饼 50 55 减压干燥得类白色粉末状固体123.6 g,收率 70.2%。ESI-MS(m/z):352.2(M+H+);1H NMR(400 MHz,CDCl3):7.88(s,1H),7.52(d,1H),7.42 7.31(m,5H),7.12(d,1H),5.24(s,2H),4.90(m,1H),3.63(d,1H),3.52(d,1H)。1.2(R)-N-(2-(苄氧基)-5-(2-溴-1-羟基乙基)苯基)甲酰胺(4)的合成3 L 氢化反应釜中加入四氢呋喃(500 mL)、(R)-1-(4-苄氧基-3-硝基苯基)-2-溴乙醇(120 g,0.34 mol),搅拌溶解。加入二甲硫醚(0.5 g,8 mmol)、10%Pt/C(7.2 g),氮气置换三次,氢气置换三次,氢气保压 1.0 1.2 MPa,升温至 50 60,搅拌反应10 h。过滤,滤饼用四氢呋喃(20 mL)洗涤,控温2030,滤液中滴加甲酸-乙酸酐混酐(80 g),保温 20 30 反应 0.5 1 h,45 减压浓缩至粘稠,加入正庚烷(300 mL),搅拌析晶 2 3 h,过滤,滤饼用异丙醇重结晶得目标产物,滤饼真空干燥(45 50,P-0.85 MPa)8 h,得类白色固体95.9 g,收率 80.4%。ESI-MS(m/z):350.2(M+H+);1H NMR(400 MHz,CDCl3):8.28(d,1H),7.84 7.79(m,1H),7.36 7.29(m,5H),7.10 7.04(m,1H),6.92 6.88(m,1H),5.0(S,2H),4.76(d,1H),3.51 3.46(m,2H)。1.3 酒石酸阿福特罗(1)的合成2 L 三颈烧瓶中加入四氢呋喃(600 mL)、无水甲醇、(R)-N-(2-(苄氧基)-5-(2-溴-1-羟基乙基)苯基)甲酰胺(4,90 g,0.257 mol)、(2S)-羟基(苯基)乙酸(2R)-N-苄基-1-(4-甲氧基苯基)丙-2-胺盐(100.5 g,0.247 mol)、无水碳酸钾粉末(102.2 g,0.74 mol),升温30 35,搅拌3 4 h,过滤,滤液 40 减压浓缩至无明显液滴滴出,残留物升温 110 120 搅拌 24 h。降温至 50,加入无水乙醇 500 mL,搅拌溶解,转入 3 L 氢化反应釜中,加入 10%Pd/C(4.5 g),氮气置换3 次;氢气置换3 次,氢气保压1.2 1.5 MPa,控温 20 30,搅拌反应 12 h,过滤,滤液中滴加 L-酒石酸水溶液(42.4 g,150 mL),搅拌至有固体析出,降温至 0 10,搅拌析晶 2 3 h。过滤,滤饼用乙醇/纯化水重结晶,滤饼真空干燥(65 75,P-0.085 MPa)10 h,得白色结晶状酒石酸阿福特罗78.1 g,收率 61.5%。m/z:345.41M+H+;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):9.62(s,1H),8.32 8.29(d,1H),8.15